雷帕霉素靶蛋白信号通路的组成及对树突状细胞功能的调节

[摘要] 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞对生长因子，氨基酸及能量变化等外界信息反应的过程中起到重要作用。树突状细胞（DCs）是专职抗原递呈细胞，可以启动特异性免疫应答。近年来，mTOR对DCs分化、功能调节的研究逐渐增多。有些研究认为，mTOR对DCs的作用是激活性或促进性的，但在另外一些研究中，这种作用是抑制性的。所以，本文对近年来关于mTOR通路对DCs的调节作用作一综述。

[关键词] 雷帕霉素靶蛋白；树突状细胞；免疫调节

[中图分类号] R392[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2014）05（b）-0165-04

Composition of mTOR and the regulatory effect on dendritic cells

MIN Yan NIU Aijun WANG Kaisen SUN Xiao HU Chengjin

Department of Laboratory Medicine, General Hospital of Ji'nan Military Region, Shandong Province, Ji'nan 250031, China

[Abstract] mTOR (target of rapamycin, mTOR) is an evolutionarily conserved serine/threonine kinase that plays a central role in integrating environmental cues in the form of growth factors, amino acids, and energy. Dendritic cells (DCs) are professional APCs that play a critical role in the initiation and regulation of adaptive immune response. Some studies show the role of mTOR in promoting the maturation and function of DCs, while other studies show that mTOR is suppressive on that of DCs. This review discuss the ability of mTOR to direct the maturation and function of DCs.

[Key words] Mammalian target of rapamycin; Dendritic cells; Immune regulation

雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，mTOR）是一种进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞对生长因子，氨基酸及能量变化等外界信息反应的过程中起到重要作用，是细胞内信号传递的重要节点[1]。mTOR可调节多种免疫细胞的作用。近年来，mTOR对树突状细胞（dendritic cells，DCs）分化、功能调节的研究渐渐多起来，国内也有了其相关综述[2]。笔者在实验中也研究了mTOR的抑制剂雷帕霉素（rapamycin）对DCs成熟和功能的影响。但是，在文献回顾和实验研究中，笔者发现，有些研究认为，mTOR对DCs的作用是激活性或促进性的，但在另外一些研究中，这种作用是抑制性的。所以，本文对近年来关于mTOR通路对DCs的调节作用作一综述。

1 mTOR的结构及通路的组成

1.1 mTOR的结构

Rapapmycin是mTOR的抑制剂。最初，科学家从雷帕小岛的泥土中分离出化合物rapamycin。在酵母中，rapamycin和免疫因子FK-结合蛋白12（FKBP12）形成复合物。随后科学家发现，rapamycin的靶点（mTOR），是289-道尔顿的丝氨酸/苏氨酸激酶。mTOR是PIKK家族中的一员，组成性表达，对mTOR的调节主要是转录后翻译。在结构上，mTOR的N端是由HEAT重复序列组成，主要在蛋白与蛋白的相互作用方面起作用。紧接其后的是FRAP，ATM，TRRAP（FAT）结构域。FAT结构域之后是FKBP12-rapamycin-结合（FRB）结构域。与FRB相邻的是一个激酶的结构域，主要负责mTOR的丝氨酸/苏氨酸激酶活性以及结合mTOR激酶特异性的抑制剂。C端主要由FAT结构域组成，在保持激酶结构的完整性方面起到重要作用。在哺乳动物中，mTOR翻译成单一的基因产物。mTOR信号通路主要通过两个不同的复合物来传递：mTOR复合物1（mTORC1）以及mTORC2。mTORC1由以下几部分组成：Mlst8、DEPTOR、RAPTOR，PRAS40以及mTOR。mTORC2包括Mlst8、DEPTOR、RICTOR、Msin1蛋白、PRO-TOR及mTOR。对这些组分的敲除，可以使研究人员更清楚地明了mTORC1以及mTORC2分子的作用[4]。Rapamycin 及其类似物结合FKBP12，通过结合mTOR上的FRB位点，可以阻断raptor 与mTOR的结合，由此抑制mTORC1的活性[5]。但是，最近研究表明，用rapamycin长时间处理某些细胞，可以导致mTORC2通路的抑制[6]。特别是对于初始T细胞而言，rapamycin可在中等剂量，短时间处理的情况下，抑制mTORC2的信号通路[7]。

1.2 mTOR活性的上游调节分子

mTORC1的直接上游信号分子是RHEB。RHEB是小GTPase，对mTORC1的信号通路具有重要的调节作用。RHEB由TSC1及TSC2复合物所调控。TSC1及TSC2复合物是GTP酶激活蛋白（GAP）。当这个复合物被Akt或ERK1/2磷酸化后，它的GAP活性被抑制，RHEB激活，导致mTORC1的激活。举例而言：生长因子如胰岛素或胰岛素样生长因子，可通过PI3P的产生，引起PI3K的活化，激活PDK1。PDK1激活Akt，导致随后mTORC1激活[1]。

虽然生长因子诱导的RHEB对mTORC的激活是必须的，但mTORC1的激活需要氨基酸的存在。氨基酸可促进RHEB与mTORC的相互作用，从而促进mTORC1的活性。而且，增高的氨基酸浓度以及生长因子浓度可以导致mTORC1活性增强[8]。长链氨基酸（BCAA）亮氨酸是mTORC1最强的激活剂。通过抑制BCAA，可以导致mTOR的抑制，生成更多的Treg，促进对感染的耐受[9]。

1.3 mTOR信号通路的下游

mTORC1及mTORC2的活性由下游底物的磷酸化来测定。对于mTORC1而言，S6K1及4E-BP1磷酸化是mTORC1活性的测定标准方法[10]。S6K1被mTORC1激活后，在促进mRNA转录的过程中起到重要作用。4E-BP1作为帽结合蛋白，是eIF-4E的抑制因子。mTOR可通过磷酸化4E-BP1，使4E-BP1抑制，从而激活eIF-4E[11]。

mTORC2在细胞存活、代谢、增殖及细胞骨架重组的过程中具有多种作用。mTORC2的激活可通过其下游Akt 473位丝氨酸磷酸化来测定。在mTORC1上游，PDK1依赖的Akt 308位的苏氨酸磷酸化，可导致mTORC1的磷酸化。这种Akt磷酸化，与mTORC2下游的，依赖mTORC2的Akt磷酸化不同。两个研究小组研究表明，在缺乏mTORC2活性的情况下，Akt 308位苏氨酸的磷酸化仍然是非常剧烈的。在敲除了RICTOR的情况下（即敲除mTORC2），Akt 308位苏氨酸的磷酸化仅受到轻微的抑制[7，12-13]。

mTORC2的另一个下游的靶点是血清糖皮质激素调节激酶（serum glucocorticoid-regulated kinase，SGK1）。SGK1与Akt及S6K1类似，是AGC中的一种。即cAMP、cGMP及蛋白酶C依赖的激酶[14]。与Akt类似，SGK1磷酸化也抑制FOXO家族成员[15]。此外，mTORC2磷酸化并激活PKCα，导致肌动蛋白的重组。mTORC2调节PKC的激活具有重要的免疫学意义。mTORC2激活PKCθ，可导致Th2细胞的分化[13]。

2 mTOR对树突状细胞分化及功能的作用

树突状细胞是专职抗原递呈细胞，分为传统DCs（conventional dendritic cell，cDCs）、浆细胞样DCs（plasma dendritic cells，pDCs）及调节性DCs（regulatory dendritic cells，rDCs）。cDCs分为淋巴样组织中的DCs（包括：并指DCs、边缘区DCs及滤泡DCs），非淋巴样组织中的DCs（包括：间质性DCs及LDCs），体液中的DCs（包括隐蔽细胞及血液中的DCs）[16]。下面从mTOR对DCs分化和功能促进或抑制的两个方面，综述mTOR对DCs的调节作用。

2.1 mTOR通路对DCs发育、存活及功能的促进作用

mTOR激活可促进pDCs分泌Ⅰ型干扰素。pDCs通过快速精细的Ⅰ型干扰素调节，在抗病毒免疫的过程中起到重要作用。这种反应主要是通过TLR7及TLR9来介导的。通过rapamycin抑制mTOR，可以取消TLR7及TLR9激活剂诱导IFN-α及IFN-β的作用。从机制而言，抑制mTOR可以破坏TLR9及MyD88复合物的形成，导致IRF7核转位的减少。而且，mTORC1的下游靶分子4E-BP1在IRF7的翻译过程中起到重要作用。4E-BP1及4E-BP2双敲除的小鼠，IRF7的翻译增强，使其可以分泌更多的Ⅰ型干扰素。的确，这样的小鼠可以抵抗血管病毒的感染。同理，激活mTORC1，抑制4E-BP1可以促进pDCs分泌Ⅰ型干扰素[17]。

完整的PI3K-PKB-mTOR信号通路调节pDCs的发育、存活及功能。在体外，通过抑制PI3K、PKB及mTOR的活性，可抑制CD34+造血干细胞前体来源的pDC的数目。而且，外周血pDCs需要PI3K-PKB-mTOR的信号来存活。相应的，激活外周血中pDCs这条信号通路可增强外周血中pDCs的丰度。特别重要的是，持续性激活PKB或用抑制剂抑制负性调节因子PTEN，可在体内或体外增加pDC的数目。而且，可增强DC的MHCⅡ分子及协同刺激分子的表达，IFN-α及IFN-β的分泌。这可能是由于IRF7及NF-κB的激活造成的。慢性乙型肝炎患者pDCs的数目和功能都下调，同时PI3K-PKB-mTOR的活性下调。总之，完整的PI3K-PKB-mTOR信号通路调节人pDCs的发生、存活及功能，PI3K-PKB的高反应性可促进pDCs的发生及功能。通过对这条信号通路的操作，可提高pDCs的产生和功能，以增强抗病毒免疫[18]。

mTOR还可控制Flt3配体在树突状细胞的信号途径。细胞因子Flt3配体（Flt3L）主要是控制DCs的发生，特别是对pDCs，CD8（+）cDCs及CD103（+）组织中对应细胞特别重要。mTOR的抑制剂rapamycin可减少Flt3L作用的DCs的发生，特别是影响pDCs以及CD8+的cDCs。相反的，在体外培养中，敲除PI3K-mTOR的负性调节因子PTEN可促进Flt3L作用的DCs的发展。在体内实验中，敲除DC特异性的PTEN可导致CD8（+）及CD103（+）cDC的产生，这种情况可被rapamycin所逆转。通过PTEN的敲除，CD8（+）cDC数目增多，与胞内李斯特菌的易感性有关。所以，PI3K-mTOR是Flt3L的下游信号通路，PTEN是其上游信号蛋白，可影响DCs的数目及亚群的组成[19]。

此外，CD34来源的髓系DCs的发育需要完整的PI3K-PKB-mTOR的信号途径。若用PI3K或者mTOR的抑制剂可减少体外培养实验中并指DCs或者LCs的数目。通过持续表达PKB（PKB/c-Akt）可增强人DCs的产生。在细胞分化中抑制这条信号通路不会影响DC表型的获得。但是DC的生存和分化需要完整的PI3K-PKB-mTOR通路。一旦细胞得到终末分化后，这条通路对于细胞生存的调节就显得多余了。这时，细胞的生存与凋亡相关基因的表达改变有关。虽然对于共刺激分子不是必需的，但是对于DC的重要功能，包括抗原的摄取，LPS诱导的细胞因子的分泌，CCR7的表达以及T细胞的刺激作用，PI3K-PKB-mTOR通路都是必需的。所以，PI3K-PKB在CD34+DCs的分化及功能方面起到重要作用。可通过操控PI3K-PKB-mTOR通路来操控DCs，提高免疫力[20]。

此外，在分化的MoDCs中，GM-CSF可持续性的激活PI3K/AKT依赖性的mTOR通路，以mTORC1依赖的模式诱导DCs的分化。在MoDCs的分化过程中，抑制mTORC1或者mTORC2可以减少MoDCs的存活，并阻碍MoDCs的免疫刺激表型。rapamycin可抑制LPS刺激MoDCs表达免疫刺激因子以及刺激同种异体T细胞的能力。这主要是由于rapamycin不能增强NF-κB的信号所引起的[21]。笔者实验结果也和这篇文献报道类似，rapamycin可抑制LPS刺激MoDCs表达免疫刺激表型CD86、HLA-DR及分泌细胞因子IL-12和TNF-α[22]。

为了减少免疫抑制药物在移植免疫及自身免疫病中的作用，很多基于细胞的免疫耐受疗法，包括使用调节或耐受性DCs。这些DC疗法主要是利用这些DC的免疫调节作用。在产生单核细胞来源DC的过程中，通过抑制mTOR，产生rapamycin-DCs（rapa-DCs）。同耐受性DCs一样，鼠rapa-DCs可以抵抗前炎性细胞因子诱导的表型成熟，可以迁移到二级淋巴组织，诱导产生CD4+调节性T细胞。在小鼠模型中，在器官移植之前，将受者来源的rapa-DCs，加上供者的抗原，可延长同种异体心脏移植物的存活时间。特别是同时短期联合应用免疫抑制剂。与小鼠rapa-DCs相比，人rapa-DCs只能部分抵抗前炎性细胞因子诱导的成熟作用，在诱导效应性T细胞增殖和功能的过程中，显示了异质性[23]。

在另一篇研究中[24]，rapamycin作用的供体DCs可促进CD4+CD25+Foxp3+T细胞的分化，对胰岛移植具有一定意义。供体BALB/c小鼠的BMDCs用rapamycin作用后，可显著增强其诱导受者[C57BL/6（B6）]小鼠CD4（+）CD25（+）Foxp3（+）iTregs的产生。这些体外诱导的CD4（+）CD25（+）Foxp3（+）iTregs在体外显示出受者特异性的抑制，在用T效应性细胞移植RAG（-/-）小鼠时，可观测到延长的同种异体移植物的存活。这些CD4（+）CD25（+）Foxp3（+）iTregs 得到扩增，并且在移植物的引流淋巴结中保持了Foxp3的表达。最后，这些CD4（+）CD25（+）Foxp3（+）iTregs 可进一步诱导初始T细胞转化成CD4（+）CD25（+）Foxp3（+）T细胞。研究者推测rapamycin作用的供体BMDCs 在体外可分化供体抗原特异性的CD4（+）CD25（+）Foxp3（+）iTregs。这种体外产生的供体特异性的CD4（+）CD25（+）Foxp3（+）iTregs可以更好的控制同种异体胰岛移植的排斥[24]。

2.2 mTOR对DCs发育和功能的抑制作用

以上的研究中，主要的结果是mTOR的抑制剂rapamycin对pDCs、cDCs及MoDCs发育及功能具有抑制作用，即mTOR本身对pDCs、cDCs及MoDCs发育及功能的促进作用。但是，在另外一些研究中，主要的结果是rapamycin对DCs的发育、存活及功能具有促进作用，即mTOR本身对DCs的发育、存活及功能具有抑制作用。

在用TLR依赖或非依赖的条件刺激mDCs，然后抑制其中的mTORC1，可增强前炎性细胞因子分泌及NF-κB的表达，阻断IL-10及STAT3的表达。Rapamycin调节mDCs的表面分子CD86，PDL-1，CD25，可显著增强mDCs对同种异体T细胞的刺激性。在分析体内实验的过程中，研究者发现用rapamycin的肾移植患者与用磷酸酶抑制剂的患者相比，前者体内的mDCs具有更强的免疫刺激性[21]。

在髓系DCs产生的过程中，较长时间的抑制mTOR，可使DCs不成熟。但是，在用Toll样受体刺激DCs前将mTOR抑制，可发现mTOR对髓系DCs具有促炎作用，特别是可以增强IL-12p40/p70的产生。在抑制mTOR的情况下，用LPS刺激小鼠或人DCs，可明显产生增强的IL-12p70，但是协同刺激因子表达减少，刺激T细胞的能力降低。与这个结果相符的是CD86（低表达的）未成熟DCs可分泌增强的IL-12p40。CD86低表达的DCs是由于不能下调GSK3的活性，并不是由于Akt的能力增强。所以，虽然IL-12p70分泌增加，rapamycin-作用的，LPS刺激的DCs仍然是刺激T细胞的能力较弱，不能增强同种异体的Th1细胞的反应[25]。

又有一篇研究报道[26]，PI3K的下游的两条信号通路mTOR及GSK3可分别调节LPS刺激DCs分泌IL-12的能力。Rapamycin可增强LPS刺激DCs分泌IL-12的能力。但是用慢病毒持续性表达Rheb，以持续性激活mTOR，可以抑制IL-12的产生。抑制或敲除IL-10可取消rapamycin的作用，说明mTOR对IL-12表达的调节是通过IL-10的自分泌作用实现的。相反，GSK正性调节IL-12的产生，是通过IL-10非依赖的途径途径形成的。与未处理的DCs相比，mTOR的抑制剂rapamycin处理的DCs可增强Th1的诱导。GSK3的抑制剂LiCl，可抑制体内针对利舍曼菌的Th1反应。这种结果表明，mTOR及GSK3通路通过调节DC中IL-12的分泌，来调节Th1/Th2的平衡。PI3K的下游信号通路可能是调节体内Th1/Th2平衡的很好的靶点[26]。还有研究表明，rapamycin可以抑制糖皮质激素对髓系免疫细胞的抗炎作用，显示了rapamycin的一种促炎作用[27]。

在体内研究中，研究者发现，抑制mTOR可促进DCs的激活，可增强小鼠同种异体治疗性疫苗。在用TLR激活剂作用DCs 时，使其mTOR简单抑制，可以使DCs刺激初始CD8+T细胞的能力增强，使小鼠同种异体控制B16黑素细胞瘤治疗性疫苗，控制黑素细胞瘤的能力增强。在mTOR抑制的情况下，增强DCs的刺激能力与协同刺激因子的延长及上调表达有关。与单独用TLR激活剂刺激的DCs相比，用rapamycin作用的、TLR激活剂刺激的DCs，在用作治疗性同种异体疫苗时，在体内可增强抗原特异性的CD8+T细胞的产生，提高抗肿瘤免疫[28]。

3 展望

DCs是专职抗原递呈细胞，可启动体内初始T细胞发生免疫应答。DCs功能的不同，可诱导免疫激活或者免疫耐受。对DCs功能的免疫调节研究具有重要意义。mTOR是信号通路中的重要节点，所以，mTOR通路对树突状细胞分化和功能调节作用正引起越来越多的关注和研究。在相关文献综述中，笔者发现，在体内、体外实验中，mTOR通路对DCs的调节作用，呈现出一种两面性。一方面，mTOR对pDC及cDC的发育及功能具有促进作用；抑制DC中的mTOR，对胰岛移植免疫排斥具有一定的保护作用。从另一方面而言，mTOR可对mDC功能有抑制作用；mTOR可抑制髓系DCs分泌IL-12p70；抑制DCs中的mTOR，可激发机体免疫功能，提高肿瘤疫苗的抗黑素细胞瘤的作用。有研究者在综述中认为，mTOR激活（或抑制）的精细结果是复杂的，是细胞类型依赖性的[1]。笔者通过对原文的追溯，认为mTOR激活（或抑制）的精细结果也可能是rapamycin作用方式不同所引起的。mTOR的调节作用，是否和作用的时间，作用的方式有关，还仅仅是和作用的细胞类型有关？这还需要进一步的研究。相关研究对明确mTOR在免疫调节中作用，以及在移植、肿瘤治疗和基础研究中的作用，具有一定的临床和机制意义。

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（收稿日期：2014-01-23本文编辑：李继翔）

[作者简介] 闵彦（1980-），女，博士，副主任技师，主要从事免疫调节研究及临床生物化学检测工作。

[通讯作者] 胡成进（1963-），男，博士，主任医师，主要从事临床化学及分子生物学的研究工作。