帕金森病的研究进展

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.06.010

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.06.010

帕金森病(PD)又称震颤麻痹，是一种好发于50岁以上的中、老年人的中枢神经系统的变性疾病。其病因尚不清楚，主要病理改变是黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失；左旋多巴一直是治疗PD的金标准，但长期使用会出现开关现象甚至出现运动障碍或精神改变。因此PD的研究也就成了国内外研究热点课题之一，现就PD的研究进展综述如下。

帕金森病(PD)又称震颤麻痹，是一种好发于50岁以上的中、老年人的中枢神经系统的变性疾病。其病因尚不清楚，主要病理改变是黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失；左旋多巴一直是治疗PD的金标准，但长期使用会出现开关现象甚至出现运动障碍或精神改变。因此PD的研究也就成了国内外研究热点课题之一，现就PD的研究进展综述如下。

病因学

病因学

病因迄今未明，PD的发病机制可能与遗传变异、环境因素和年龄等诸多因素有关，是多因素共同作用的结果［1～4］。

病因迄今未明，PD的发病机制可能与遗传变异、环境因素和年龄等诸多因素有关，是多因素共同作用的结果［1～4］。

遗传因素：绝大多数PD患者为散发性，10%～15%的PD有家族史，呈不完全性外显的常染色体显性遗传或隐形遗传，个别也有突变。我国早在2003年首次在国际上发现了PD第二号染色体的蛋白基因，其突变点位于NR4A2，占有家族史的10%。另有报道，PNK1基因的突变可引起遗传性早发性PD［5］。POLG基因的点突变可能与PD的发病有关［6］。遗传变异因素在少数早发病例中有一定作用。

遗传因素：绝大多数PD患者为散发性，10%～15%的PD有家族史，呈不完全性外显的常染色体显性遗传或隐形遗传，个别也有突变。我国早在2003年首次在国际上发现了PD第二号染色体的蛋白基因，其突变点位于NR4A2，占有家族史的10%。另有报道，PNK1基因的突变可引起遗传性早发性PD［5］。POLG基因的点突变可能与PD的发病有关［6］。遗传变异因素在少数早发病例中有一定作用。

环境因素：主要为甲苯四氢基吡啶(MPTP)毒性学说。据研究，MPTP易通过血脑屏障，长期接触MPTP的患者，黑质-纹状体中的DA神经元变性死亡可能与MPTP在胶质细胞中被单胺氧化酶MAO-B作用成为MPP+有关，是其诱发因素［7］。另外，空气和重金属的污染；病毒感染、氧化应激、自由基损伤、杀虫剂、除草剂及其他化学物质的暴露也可增加PD的发生。散发病例与环境因素有关，尤其在50岁以后更明显。

环境因素：主要为甲苯四氢基吡啶(MPTP)毒性学说。据研究，MPTP易通过血脑屏障，长期接触MPTP的患者，黑质-纹状体中的DA神经元变性死亡可能与MPTP在胶质细胞中被单胺氧化酶MAO-B作用成为MPP+有关，是其诱发因素［7］。另外，空气和重金属的污染；病毒感染、氧化应激、自由基损伤、杀虫剂、除草剂及其他化学物质的暴露也可增加PD的发生。散发病例与环境因素有关，尤其在50岁以后更明显。

年龄：年龄是PD发生的重要因素之一，正在60岁以上的老人中以1%的比例发生，且随年龄增长呈上升趋势。

年龄：年龄是PD发生的重要因素之一，正在60岁以上的老人中以1%的比例发生，且随年龄增长呈上升趋势。

治疗进展

治疗进展

PD的治疗目标是减轻症状，延缓进程，提高生存质量。除常用的药物、手术治疗方法外，还包括锻炼、物理治疗、语言治疗和心理治疗等。

PD的治疗目标是减轻症状，延缓进程，提高生存质量。除常用的药物、手术治疗方法外，还包括锻炼、物理治疗、语言治疗和心理治疗等。

PD的药物治疗包括三个方面：①对症治疗：以减轻症状，恢复功能为主；②保护性治疗：通过干扰神经细胞的死亡，阻止或延缓病情的发展；③修复性治疗：通过神经细胞移植，或通过神经营养因子刺激病变或正常神经元产生较多的多巴胺。药物发展至今已到第4代，第1代药为抗胆碱能药和金刚烷胺，第2代药为左旋多巴类，第3代为多巴胺受体激动剂和增强剂，第4代为单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B)和儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMTI)。但药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需要终生服药。

PD的药物治疗包括三个方面：①对症治疗：以减轻症状，恢复功能为主；②保护性治疗：通过干扰神经细胞的死亡，阻止或延缓病情的发展；③修复性治疗：通过神经细胞移植，或通过神经营养因子刺激病变或正常神经元产生较多的多巴胺。药物发展至今已到第4代，第1代药为抗胆碱能药和金刚烷胺，第2代药为左旋多巴类，第3代为多巴胺受体激动剂和增强剂，第4代为单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B)和儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMTI)。但药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需要终生服药。

第1代药：抗胆碱能药和金刚烷胺。抗胆碱能药抑制脑内乙酰胆碱的活性，相应提高脑内多巴胺的效应和调整纹状体内的递质平衡。主要用于震颤明显且年龄较轻患者，在多巴胺能药物之前作为初始治疗；主要药物有苯海索(安坦)、苯扎托品、开马君、奥芬那君、东莨菪碱、环戊丙醇和安克痉。不良反应包括口干、尿潴留。诱发青光眼、便秘，严重者记忆力减退、精神错乱伴有幻觉等精神症状；但＞70岁的患者慎用，有诱发老年性痴呆的可能。青光眼及前列腺肥大患者禁用。金刚烷胺促进多巴胺在神经末梢的合成和释放，阻止其重吸收，有弱的多巴胺受体激动剂、抗胆碱能、抗谷氨酸受体的作用。对少动、僵直、震颤有轻度改善作用；有肾功能不全、认知障碍的患者不宜服用。

第1代药：抗胆碱能药和金刚烷胺。抗胆碱能药抑制脑内乙酰胆碱的活性，相应提高脑内多巴胺的效应和调整纹状体内的递质平衡。主要用于震颤明显且年龄较轻患者，在多巴胺能药物之前作为初始治疗；主要药物有苯海索(安坦)、苯扎托品、开马君、奥芬那君、东莨菪碱、环戊丙醇和安克痉。不良反应包括口干、尿潴留。诱发青光眼、便秘，严重者记忆力减退、精神错乱伴有幻觉等精神症状；但＞70岁的患者慎用，有诱发老年性痴呆的可能。青光眼及前列腺肥大患者禁用。金刚烷胺促进多巴胺在神经末梢的合成和释放，阻止其重吸收，有弱的多巴胺受体激动剂、抗胆碱能、抗谷氨酸受体的作用。对少动、僵直、震颤有轻度改善作用；有肾功能不全、认知障碍的患者不宜服用。

第2代药；为左旋多巴类。治疗的目的是提高黑质-纹状体内已降低的DA水平，减轻或逆转已出现的功能障碍。自1960年Barber首次在加拿大报告用L-DOPA治疗PD以来，L-DOPA已成为治疗PD的“金标准”［8］。L-DOPA可通过血脑屏障，入脑后经多巴胺脱羧酶脱羧变成多巴胺，从而发挥替代疗法的作用。对缓解运动迟缓和肌强直最有效，对震颤的作用弱。长期服用急性不良反应可出现恶心、呕吐、直立性低血压，偶出现心绞痛、心律失常，精神症状表现多样，如幻觉、错觉、谵妄和抑郁意识模糊等症状，最严重的是“长期治疗综合征”，可表现为异动症、剂末恶化现象、开关现象、冻结发作等。多巴胺复方制剂――脑外多巴脱羧酶抑制剂［9］，包括卡比多巴和苄丝肼。与左旋多巴合用可减少中枢脑外多巴脱羧成多巴胺，从而增加进入中枢左旋多巴的用量。苄丝肼――左旋多巴又称美多巴，是左旋多巴和苄丝肼以1:4混合制剂，新近又出现控释性胶囊和弥散性水剂，控释剂保持药物浓度稳定，作用时间较长，防治症状波动效果好，可减少每日服药次数。帕金宁是卡比多巴与左旋多巴以1:10制成，其控释片息宁。这类药长期服用均可产生类似左旋多巴的不良反应。

第2代药；为左旋多巴类。治疗的目的是提高黑质-纹状体内已降低的DA水平，减轻或逆转已出现的功能障碍。自1960年Barber首次在加拿大报告用L-DOPA治疗PD以来，L-DOPA已成为治疗PD的“金标准”［8］。L-DOPA可通过血脑屏障，入脑后经多巴胺脱羧酶脱羧变成多巴胺，从而发挥替代疗法的作用。对缓解运动迟缓和肌强直最有效，对震颤的作用弱。长期服用急性不良反应可出现恶心、呕吐、直立性低血压，偶出现心绞痛、心律失常，精神症状表现多样，如幻觉、错觉、谵妄和抑郁意识模糊等症状，最严重的是“长期治疗综合征”，可表现为异动症、剂末恶化现象、开关现象、冻结发作等。多巴胺复方制剂――脑外多巴脱羧酶抑制剂［9］，包括卡比多巴和苄丝肼。与左旋多巴合用可减少中枢脑外多巴脱羧成多巴胺，从而增加进入中枢左旋多巴的用量。苄丝肼――左旋多巴又称美多巴，是左旋多巴和苄丝肼以1:4混合制剂，新近又出现控释性胶囊和弥散性水剂，控释剂保持药物浓度稳定，作用时间较长，防治症状波动效果好，可减少每日服药次数。帕金宁是卡比多巴与左旋多巴以1:10制成，其控释片息宁。这类药长期服用均可产生类似左旋多巴的不良反应。

第3代药：多巴胺受体激动剂和增强剂，年轻患者早期可单用，中晚期PD患者与L-Dopa合用。直接激动多巴胺受体，半衰期长能避免对纹状体突触后膜对多巴胺受体产生“脉冲”样刺激，从而减少或预防运动并发症的发生。该药分为麦角碱类如溴隐停、培高利特及新合成的卡麦角林两大类；非麦角类如阿朴吗啡、比贝地尔、普拉克索、利他克索、罗匹尼罗等，无麦角不良反应［10］。其不良反应与左旋多巴类似、直立性低血压和精神症状较左旋多巴常见、症状波动和运动障碍明显低于左旋多巴。

第3代药：多巴胺受体激动剂和增强剂，年轻患者早期可单用，中晚期PD患者与L-Dopa合用。直接激动多巴胺受体，半衰期长能避免对纹状体突触后膜对多巴胺受体产生“脉冲”样刺激，从而减少或预防运动并发症的发生。该药分为麦角碱类如溴隐停、培高利特及新合成的卡麦角林两大类；非麦角类如阿朴吗啡、比贝地尔、普拉克索、利他克索、罗匹尼罗等，无麦角不良反应［10］。其不良反应与左旋多巴类似、直立性低血压和精神症状较左旋多巴常见、症状波动和运动障碍明显低于左旋多巴。

第4代药：单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B)有抑制多巴胺的代谢和抗氧化作用，可能有神经保护作用，有待证实。主要有司来吉兰、雷沙吉兰。可单独应用或作为左旋多巴的辅助用药，不良反应少，与左旋多巴合用协同作用，能延缓开关现象出现，但可增加左旋多巴的不良反应。儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMTI)高选择性的作用于外周和较小强度地作用于中枢组织，可逆行抑制COMT，抑制多巴胺代谢。因此，更多的左旋多巴可达到中枢神经系统，并转化为多巴胺，主要有恩卡他朋和托卡朋，单独使用无效。其不良反应主要表现为运动障碍、恶心、腹泻、睡眠紊乱、转氨酶升高等，尤其是托卡朋易引发肝损伤。

第4代药：单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B)有抑制多巴胺的代谢和抗氧化作用，可能有神经保护作用，有待证实。主要有司来吉兰、雷沙吉兰。可单独应用或作为左旋多巴的辅助用药，不良反应少，与左旋多巴合用协同作用，能延缓开关现象出现，但可增加左旋多巴的不良反应。儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMTI)高选择性的作用于外周和较小强度地作用于中枢组织，可逆行抑制COMT，抑制多巴胺代谢。因此，更多的左旋多巴可达到中枢神经系统，并转化为多巴胺，主要有恩卡他朋和托卡朋，单独使用无效。其不良反应主要表现为运动障碍、恶心、腹泻、睡眠紊乱、转氨酶升高等，尤其是托卡朋易引发肝损伤。

另外，神经营养因子如AIT-082，AK-30-NGF，NBI-106和重组NGF正在研究中，有望成为神经变性疾病最好的治疗药物。基因治疗已成为神经科专家攻克PD的希望，目前的基因治疗包括用离体转移或直接转移方式，对酪氨酸羟化酶基因、芳香族氨基酸脱羧酶基因、神经转移因子进行转移，从而恢复脑内DA神经元功能，增加多巴胺的产量。神经干细胞(NSC)是一类存在于侧脑室下层(SVZ)和海马齿状回两处等中轴部位的干细胞群，它是一种特定条件下具有多向分化、自我复制及高度增殖能力的未分化或低分化细胞，是能够向特定的神经元或胶质细胞分化的细胞总称，在液态中可以长期保存［11～12］。目前NSC已从成体和胚胎脑中分离纯化，成为多巴胺能神经元的一个重要来源，目前研究中还有许多不足，但在不久的将来干细胞移植将成为PD治疗的前景。

另外，神经营养因子如AIT-082，AK-30-NGF，NBI-106和重组NGF正在研究中，有望成为神经变性疾病最好的治疗药物。基因治疗已成为神经科专家攻克PD的希望，目前的基因治疗包括用离体转移或直接转移方式，对酪氨酸羟化酶基因、芳香族氨基酸脱羧酶基因、神经转移因子进行转移，从而恢复脑内DA神经元功能，增加多巴胺的产量。神经干细胞(NSC)是一类存在于侧脑室下层(SVZ)和海马齿状回两处等中轴部位的干细胞群，它是一种特定条件下具有多向分化、自我复制及高度增殖能力的未分化或低分化细胞，是能够向特定的神经元或胶质细胞分化的细胞总称，在液态中可以长期保存［11～12］。目前NSC已从成体和胚胎脑中分离纯化，成为多巴胺能神经元的一个重要来源，目前研究中还有许多不足，但在不久的将来干细胞移植将成为PD治疗的前景。

参考文献

参考文献

1 Dauer W.Predborskis Parkinson's disense:mechanisms and models［J］.Ncuro,2003,39:889-909.

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2 Andersen JK.Does neuronal loss in Parkinson's disease involve programmed cell dealth［J］.Bioesssays,2001,23(7):640-646.

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3 陈茹.帕金森病研究进展［J］.中国康复理论与实践杂志,2007,13(7):637-639.

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4 Green DR,Kroemer G.The Pathophysiology of mitochondrial cell death［J］.Science,2004,305(5684):626-629.

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5 Enza Maria Valente,Patrick M.Abou-Sleiman［J］.Cirence,2004,304:158-160.

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6 孙高慧,陈彪.POLG基因与PD关系的研究进展［J］.中华神经科杂志,2007,40(7):490-492.

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7 余资江.帕金森氏病的病因学研究进展［J］.四川解剖学杂志,2003,11(4):31-33.

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8 Snyder RD,Friedman MB.Enhancemeht of cytotoxicity and clastogenicity of L-DOPA and dopamine by manganese and copper［J］.Mutation Research,1998,405(1):1-8.

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9 刘道宽.帕金森病的药物治疗［J］.实用老年医学,2001,15(6):289-292.

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10 刘兵.多巴胺受体激动剂在帕金森病早期治疗中的应用［J］.美国医学杂志中文版,2001,20(3):146-148.

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11 Conti,Sipiones,Magrassil.Shcsignalling in elifferentiating neural progenitor cells［J］.Nature Neurosci,2001,4:579-586.

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12 Reynolds BA,Rietze RL.Neural stem cells and neurospheresre-evaluating the relationship［J］.Nat Methods,2005,2(5):333-336.

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