注射剂过滤除菌工艺研究

[摘 要]本文主要对注射剂过滤除菌工艺进行研究讨论。笔者在研究了国内外相关文献后对我研究院的技术进行了分析讨论，而后认为物料的质量控制、除菌过滤器的选择、除菌技术参数等内容均为影响注射剂过滤除菌工艺效果的因素，因此要对其进行合理的控制，进而保证整个无菌过滤操作顺利进行。

[关键词]注射剂 过滤除菌 质量监控

中图分类号：TV545.2 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）04-0351-01

注射剂是指与溶剂或分散介质进行调和后注入人体的制剂，对无菌条件要求较高。注射剂的无菌是通过控制灭菌或除菌工艺来实现的。对于无法进行灭菌的药物可考虑采用无菌工艺进行生产。目前国内注射剂的灭菌工艺中仍然存在一定的不足，笔者结合国内外相关文献对注射剂过滤除菌工艺进行研究讨论。

1.过滤除菌工艺

过滤除菌是指通过除菌过滤器将物料中的微生物过滤，进而得到无菌物料的技术。在进行过滤除菌的过程中，物料的控制、技术参数、过滤器的选择以及生产控制等均是影响除菌水平的因素[1]。

1.1 物料控制：在过滤除菌工艺中要注意对药物的原料剂和辅料中的微生物进行控制，了解潜在微生物的特点和情况，例如微生物种类、数目等。对其相关控制标准进行规范，同时对注射剂的内包装材料进行适当灭菌处理。

1.2 过滤器选择：目前使用的过滤器孔径标准最大为0.2μm，0.2μm或更微小的孔径是根据微生物截留实验测试而来，而不是根据微生物的平均粒径得来，除菌过滤器的有效过滤率为每平方厘米不少于107个菌落。因此在实际选择中要对其进行验证，并根据说明书来选择合适仪器[2]。

1.3 工艺参数选择：在过滤除菌工艺中，其参数的选择也会直接影响到过滤除菌水平，例如药液的性质参数、过滤工艺参数、除菌过滤器使用情况等。药液的性质参数包括药物的粘稠度、表面张力、渗透压、药物pH值等；过滤工艺参数包括过滤的压力、过滤的流速、过滤的时间、温度等等；除菌过滤器的使用情况则包括其与药物的相容性、使用周期以及过滤总量等等[3]。在除菌过滤的过程中要综合考虑所有参数，而后再行处理。

1.4 除菌过滤过程控制：微生物通过过滤器的概率会随着过滤溶液中的微生物数量改变，两者成正比，因此在除菌过滤工艺中需要对微生物负荷情况进行控制，其最大负荷不可超过10cfu/100ml。在除菌过滤的过程中也要对不同环节的时间进行控制，例如物料过滤时间操控、物料配制后的存放时间、灌封的操作时间、灭菌后物料放置时间等等。此外为保证过滤器能够达到良好的过滤能力，在实际操作过程中要对过滤器的完整性进行检测，保证其能够正常运转。

2.过滤除菌工艺验证

过滤除菌工艺的质量与整个工艺质量有着非常密切的关系，在制作的过程中要严格根据产品的具体情况进行验证。验证主要包括培养基模拟灌装试验、除菌过滤系统验证两个环节。

2.1 培养基模拟灌装试验：培养基模拟灌装试验主要用微生物培养基来代替物料对无菌工艺进行评估验证，其能够对整个无菌工艺的环节进行综合评估。在试验进行的过程中要选择质量达标的培养基并同时模拟最差的生产条件进行测试。培养基的选择主要根据培养基的澄清度、浓度、物料剂型以及灭菌适应性进行选择。选择的培养基要涵盖各种类型的细菌，例如革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌等等[4]。可以参考中国药典附录进行培养基微生物促生长性能试验，确认所使用的培养基出现明显的接种微生物的生长。在整个模拟无菌生产的过程中也要尽可能考虑到所有影响试验的因素，同时要考虑各种干预条件，例如研究人员换班、休息；设备意外故障；生产时间或物料暴露时间过长等等。要充分考虑所有可能性，提升试验的准确性。

对实验结果进行评价时要对所有灌装样品进行无菌检验，所有检验都要以零污染为标准，若发现存在污染状况要及时进行调查了解污染的实际情况，包括污染类型、污染面积、是否可以重复试验等。

2.2 除菌过滤系统验证：过滤是除菌过滤生产的关键环节，过滤器的微生物拦截能力是保证产品无菌的主要保障。在试验设计的过程中需要对过滤器进行选择，同时对滤液的无菌性进行检测。要选择不同批次的过滤器进行实验，选择实验结果最接近合格范围的过滤器。此外，根据不同的条件来确定微生物截留实验的参数，例如过滤时间、过滤速度、过滤温度等情况，而后根据结果对实验的有效性进行评估，选择最合适的参数。若在调查过程中发现微生物能够完全穿过过滤器则需要考虑重新选择合适的过滤器。

2.3 相容性研究：相容性主要包括可提取物研究、兼容性研究、吸附性研究等，其能够反映出药物对仪器的影响，另一方面也能反映出仪器对药物的影响。在选择的过程中可以从生产商处获取仪器相关信息，也可自行研究获得相关信息。可提取物是指在挑战性条件（例如溶剂、温度、时间等）下从过滤器中脱离的化学成分。可提取物的研究能够提示滤器中相对容易脱落的化学组分的信息，能够为建立专属、灵敏、可行的分析方法提供有用的信息。

化学兼容性研究主要是指过滤器与药液之间的相容性，防止两者互相伤害，避免药物过滤不达标或仪器受损情况发生。化学兼容性研究需要对整个过滤环节进行考量，包括滤液的性质、过滤时间、过滤温度等等。由于在过滤的过程中原料可能会与装置之间产生化学反应，因此需要对其进行更有针对性的实验来了解装置的化学兼容性。吸附研究是指在过滤过程中药液中的成分会吸附在仪器上，不仅会对药液浓度造成影响同时也会对仪器造成一定影响，因此在实际操作中要充分考虑到此点。

总的来说，质量控制、过滤器选择、过滤系统验证以及培养基模拟灌装等均是注射剂过滤除菌中重要的环节，对其进行有效控制能够进一步保证注射剂无菌质量。

参考文献

[1] 黄加秀，谢春娟，石晶萍，周海强，等.注射用泮托拉唑钠过滤除菌前配制液的微生物限度检查方法学验证[J].中国药房2013，24（45）：4037-4038.

[2] 许维成.注射剂的质量风险管理与控制[D].山东济南：山东大学，2014（04）.

[3] 王卫星.除菌过滤器的选择与小容量注射剂的无菌质量风险[J].机电信息2010，03（08）：15-17.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：临床用药须知[S].2010年版.北京：人民卫生出版社，2010：280-281.

[5] 国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范[S].2011-03-01