伊曲康唑固体脂质纳米粒的制备

摘 要：目的：对伊曲康唑固体纸质纳米粒进行制备，同时还要对其理化性质进行全方位的研究。方法：在研究的过程中主要采用的Shiite乳化-低温固化的方法去完成药品的制备过程。在制药时药充分的考虑到脂质、表面活性剂等辅料和主药的用药量方面的因素，在评价的过程中，将包封率当做是一个评价的重要标准，在制备的过程中还要进行正交试验设计，对处方工艺还要进行改进和优化。结果：脂质、表面活性剂和主药品的用量对药品自身的包封率都有着不同的影响，优化处理之后的处方制备的药品在颗粒分布方面均匀度相对较强。结论：乳化-低温固化法制备伊曲康唑固体脂质纳米颗粒有着非常好的效果。

关键词：伊曲康唑；固体纸质纳米粒；制备；乳化-低温固化法

固体脂质纳米粒是一种性能非常好的新型纳米粒给药系统，这一系统在运行的过程中能够体现出很好的生理相容性，它能够对亲脂质性的物质具有良好的包封效果，同时还能对亲水的药物进行包封处理。不稳定药物的稳定性在采用这种方法以后也能得到显著的提升，化学稳定性非常好。

1 仪器与试药

1.1 仪器

DU800紫外分光光度计（美国Beckman）；超速离心机（德国Heracus公司）；JEM-1200EX透射电镜（日本电子）；DXD-Ⅱ型电视纤维电泳仪（江苏光学仪器厂）；ZETASIZER3000粒度测定仪（英国MALVERN公司）；恒温电磁搅拌器（上海仪器厂）；DK-8D型电热恒温水槽（上海跃进医疗器械厂）。

1.2 试药

ITZ原料药（寿光富康药业有限公司，批号：20080301，纯度：99.51%）；ITZ对照品（中国药品生物制品检定所，批号：100631-200401，纯度：99.3%）；硬脂酸（广州化学试剂分公司）；Tween-80（天津市天大化工实验厂）；PoluronicF68（Sigma公司）；其它试剂均为市售分析纯。

2 方法与结果

2.1 ITZ-SLN制备工艺

按照处方的要求精确的称取适量的硬脂酸、卵磷脂、ITZ原料药品，将其加入到容积为5ml的三氯甲烷当中，在70℃的水域当中保证其溶解的效果和性能，这样一来就构成了油相。此外还要取吐温80和PoluronicF68，将其溶解在容积为20ml的水当中，水域加热到和油温同样的温度，就构成了水相。搅拌的速度应该控制在2000r/min左右，同时还要将油相加入到水相当中，在速度完全相同的状态下超声处理4分钟，这样就得到了半透明纳米乳剂，将得到的纳米乳剂以2000r/min的速度进行搅拌快速的将其溶解在0-2℃的冰水当中，按照相同的速度将其搅拌处理4个小时，这样就得到了ITZ＼SLN悬浮液。

2.2 ITZ＼SLN主药含量的测定

2.2.1 测定波长的确定。在测定波长的过程中采取紫外线分光光度法对ITZ-SLN当中的ITZ含量进行全面的测量。精密的称取适量的伊曲康唑，对其进行稀释处理，在稀释的过程中使用的稀释液为甲醇，在200-400nm的波长下进行扫描处理，ITZ最大的吸收波长达到了262nm，在相同的条件下处理得到的空白固体脂质纳米粒在这一波长条件下不会产生干扰，所以将检测的波长确定为262nm。

2.2.2 标准曲线的制备。精确称取ITZ对照品5.0mg，将其放置在容积为100ml的容量瓶当中，加入适量的甲醇将其定容到100ml，将这一溶液当做是储备液。精密量取0.5、2.5、5.0、7.5、10ml，分别将其放在容积为25ml的量瓶当红，加入适量的甲醇，将其定容到刻度的位置，制成浓度为1、5、10、15、20μg/ml的系列标准溶液，在UVA262nm的位置对其吸光度进行测定，在研究之后发现ITZ在1.0-20.0μg/ml的时候具有良好的线性关系。

2.2.3 精密度与回收率试验。首先需要精密称取适量的伊曲康唑对照品适量，将其加入适量的乙醇，制成5、10、15μg/ml三种对照品溶液，在1天之内对其进行5次测定，对其日精密度进行科学的计算，每天要进行一次测定工作，持续这一操作5天的时间，之后再对其日间精密度进行计算。

分别精密称取ITZ对照品8.0，10.0，12.0mg于3个100ml量瓶中，分别加等量空白纳米粒，加甲醇适量，超声10min，使ITZ充分溶解，加甲醇定容至刻度，过滤，分别取续滤液5ml于50ml量瓶中，加甲醇定容至刻度，分别于262nm测定吸光度，代入标准曲线方程求含量，计算回收率。

结果，日内RSD为0.28%～0.65%（n=5），日间RSD为0.61%～0.73%（n=5），回收率为96.88%～99.40%，RSD0.62%～0.88%（n=5），辅料对药物的含量测定没有影响。

2.3 ITZ-SLN制剂特性的检测

2.3.1 包封率的测定。精密量取ITZ-SLN混悬液适量，加1mol・L-1HCl调至pH约1.2，使纳米粒凝聚，然后于4℃超速离心（15000r・min-1，上清液用甲醇定量稀释；另精密量取上述混悬液适量，加甲醇破坏后，用甲醇定量稀释，依UV法测定上清液及纳米粒中的药物量。

2.3.2 ITZ-SLN形态及粒径分布。采用2%磷钨酸钠染色，在透射电子显微镜下观察其形态，拍照。对电镜所拍摄的粒径数据（N=500）用SAS软件进行正态统计分析。

2.3.3 ITZ-SLN形态及粒径分布。采用2%磷钨酸钠染色，在透射电子显微镜下观察其形态，拍照。对电镜所拍摄的粒径数据（N=500）用SAS软件进行正态统计分析。

2.4 制备方法的选择

2.4.1 乳化-低温固化法。精密称取处方量的磷脂、硬脂酸和伊曲康唑，加入5ml三氯甲烷中溶解，作油相；另取Tween-80和PoluronicF68配制成的水相20ml，将水相和油相加热到70℃，在此温度搅拌下将油相迅速滴加到水相中，超声4min，然后分散于0～2℃冰水中，在2000r・min-1的转速下搅拌。4h固化，得ITZ-SLN混悬液。用低温超速离心法测定其包封率。

2.4.2 薄膜分散法。精密取处方量的磷脂、硬脂酸和伊曲康唑，溶于5ml三氯甲烷中，在60±2℃，0.01MPa下旋转蒸发除去三氯甲烷，成膜。加入用PoluronicF68和Tween-80配制成的水相10ml，常温下用浴式超声仪使其分散均匀，得固体脂质纳米粒混悬液。用低温超速离心法测定其包封率。

2.5 单因素考察

2.5.1 表面活性剂种类及用量的选择。分别尝试Tween80、PoluronicF68，设计系列处方，以粒径大小、均匀度、包封率等为指标优化处方，结果以单种表面活性剂制备的ITZ-SLN成型不好，有大量的絮状物，而以Tween-80和PoluronicF68的混合表面活性剂成型较好。

2.5.2 卵磷脂与硬脂酸投料比（PC∶SA）的选择。设定混合表面活性剂（Tween-80∶F68=1∶4）用量为2%，大豆卵磷脂硬脂酸的投料比分别为1∶3、1∶4、1∶5，其他条件同“2.5.1”项下，以包封率为评价指标，考察磷脂与硬脂酸投料比对ITZ-SLN的影响，结果表明，PC∶SA为1∶3和1∶4时，ITZ-SLN成型不好，且有较多的絮状物，而PC∶SA为1∶5时成形较好并且包封率较高，故选用大豆卵磷脂与硬脂酸的投料比为1∶5。

3 讨论

载药固体脂质纳米粒比较适合应用在脂溶性药物制备的过程中，伊曲康唑是一种难溶于水的物质，其具有非常显著的脂溶性特征，比较适合将其制成固体脂质纳米颗粒，在制备的过程中采用乳化-低温固化法对其进行制备，因为这种方法在操作方法上相对较为简单，同时在条件方面也比较容易达到要求，也是当前最为常见的一种制备工艺。

参考文献

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