益气养阴活血治则对2型糖尿病合并脂肪肝患者之胰岛素抵抗和血清瘦素水平的影响

摘 要：目的：研究益气养阴活血治则对糖尿病合并脂肪肝（DFL）之胰岛素抵抗和瘦素异常的改善作用，探讨益气养阴活血治则治疗2型糖尿病并发脂肪肝的部分机制。方法：96例中医辩证为气阴两虚伴血瘀的2型糖尿病合并脂肪肝患者，随机分成对照组和实验组。两组均接受基础治疗―饮食体重控制、加强运动并使用口服降糖药物调节血糖。实验组在基础治疗之外加以益气养阴活血治则中药组方，疗程为3个月。治疗前后进行肝脏B超检查、胰岛素抵抗分析、并考察血清瘦素及可溶性瘦素受体的改变情况。结果：①两组病例在治疗前脂肪肝等级无差异（P>0.05）但治疗后脂肪肝得以不同程度逆转，其中实验组治疗后呈显著逆转（P0.05），实验组治疗后脂肪肝等级统计上显著低于对照组（P

关键词：2型糖尿病合并脂肪肝；胰岛素抵抗；瘦素；瘦素受体；益气养阴活血

中图分类号：R259.871 文献标识码：B 文章编号：1673-7717(2012)01-0108-03

Effect of Yiqi Yangyin Huoxue Principle on Insulin Resistance And Serum leptin level in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Combined with Fatty liver Disease

WU Lingkang, YANG Yulin,SHI Weiqun,XU Bin, RU Qingjing，SHI Liangliang

(The Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 31056,Zhejiang,China)

Abstract:Objective：This paper aimed to investigate the efficacies of Yiqi Yangyin Huoxue principle on insulin resistance and abnormal serum leptin/leptin-R level and to discuss the partial mechanism of Yiqi Yangyin Huoxue principle in patients with type 2 diabetes mellitus combined with fatty liver disease. Methods：We selected 96 patients with type 2 diabetes mellitus combined with fatty liver disease who were diagnosed with qiyinliangxu and xueyu by traditional Chinese medical.These patients were grouped into control and experimental group randomly. They all performed basic treatment, like oral antidiabetic drug, diet control as well as more exercise to regulate the blood sugar level, while the patients of experimental group, in addition to the above treatment, were given the Chinese medicine of Yiqi Yangyin Huoxue. The treatment period was 3 months. Liver ultrasound examination and biochemical tests, including lipid, insulin resistance and leptin/leptin-receptor analysis were carried out for those 96 patients before and after the treatment. Result：1.There was no significant difference between the DFL degree of two groups before treatment（P>0.05）.The DFL degree was reversed to different degrees after the 3-month treatment. The DFL degree of the experimental group was significantly improved（P0.05）.The DFL degree of the experimental group was significantly better than that of the control group after 3 months（P

Key words:fatty liver in type 2 DM；insulin resistance；leptin; leptin receptor；Yiqi Yangying Huoxue

脂肪肝属中医胁痛、积聚、肝郁、湿阻、痰浊、瘀血等症范畴。临床上，脂肪肝常见病机有：脾虚失健、肝失疏泄，气滞痰凝，痰淤互结、肝肾阴虚。目前，中医辩证论治在脂肪肝防治领域起着重要的作用。临床上有一类脂肪肝病人，其脂肪肝并发于2型糖尿病，称为糖尿病合并脂肪肝(DFL)，据文献报道，2型糖尿病合并脂肪肝的概率高达21%～78%。脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及瘦素水平异常是该类病人的病理特点。该组病例在中医辨证上常属气阴两虚，气滞血瘀，临床上以益气养阴活血为治则常能取得良好疗效。

已知胰岛素抵抗及瘦素水平异常是该类脂肪肝病人的病理特点，本文从胰岛素抵抗及血清瘦素水平这一角度出发，研究益气养阴活血治则治疗2型糖尿病并发脂肪肝的现代医学机制，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 实验对象

收集2006-2010年住院或门诊治疗的96例确诊2型糖尿病并发脂肪肝并且辨证符合气阴两虚伴血瘀的病例。入选病例均按照1998年WHO咨询委员会临时性报告提出的诊断标准确诊2型糖尿病，其中男45例，平均年龄56.29岁；女51例，平均年龄59.99岁，全部患者均未用胰岛素治疗，排除过量饮酒，甲状腺功能减退，慢性肾小球肾炎，肾病综合征等情况存在。入选病例入院后均由B超科专家做肝胆B超检查确诊为脂肪肝。B超下脂肪肝标准诊断根据2006年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制订的诊断标准[1]：①肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减；②肝内管道结构显示不清；③肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；④彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；⑤肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。分度：具备上述第①项及第②～④项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第①项及第②～④项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第①项及第②～④项中两项和第⑤项者为重度脂肪肝。

1.2 分组和治疗

96例病例随机分成对照组50例和实验组46例。两组均接受基础治疗――制定饮食体重控制计划、运动计划并使用口服降糖药物调节血糖。两组病例治疗前的FPG、Fins、leptin、leptin-R等指标经统计学检验无显著差异（P>0.05）。

实验组除以上基础治疗外，均加以3个月的益气养阴活血组方治疗，基本组方为：黄芪30g，麦冬20g，当归20g，山药20g，桑白皮30g，桑枝30g，赤芍15g，地龙15g。 1剂/天，煎服。

1.3 检测指标

①治疗前后均做馒头餐试验，并测升高体重。

②治疗前后均用全自动生化仪检测空腹血糖（FPG）及餐后2h血糖（2HPG）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、极低密度脂蛋白（VLDL）；用放免法测定空腹胰岛素（Fins）以及馒头餐后2h血胰岛素（2hIns）。按HOMA模型[2]计算HOMA-IR=Fins×FPG/22.5（反映胰岛素抵抗程度）和HOMA-IS=20Fins/（FPG-3.5）（反映胰岛beta细胞分泌功能）。

③两组病例均在治疗前后测定瘦素和瘦素受体的血清浓度，血清瘦素及受体的检测采用上海源叶生物科技有限公司提供的leptin、sLR ELISA试剂盒。空腹过夜后于次日早晨抽静脉血5mL，分离血清，分放在椎形管中低温冰箱(-20℃)冷藏，1个月内分批按ELISA实验步骤进行检测。

1.4 统计学处理

用SPSS 17.0进行分析。HOMA-IS因属非正态分布，取其自然对数LN(HOMA-IS)参加检验。符合正态分布的各指标采用两独立样本资料t检验或配对资料t检验。等级资料采用两独立样本资料秩和检验或配对资料秩和检验。

2 结 果

2.1 治疗前后脂肪肝分度变化 两组病例在治疗前脂肪肝等级无统计学差异。治疗后脂肪肝得以不同程度逆转，实验组治疗前后呈显著差异而对照组治疗前后无显著差异。实验组治疗后脂肪肝等级统计上显著低于对照组治疗后脂肪肝等级。见表1。

B超下脂肪肝分度：参照《肝脏病学》对脂肪肝的分类办法，以肝脏B超检查作为分级依据。

①轻度脂肪肝：B超表现为近场回声增强，远场回声衰减不明显，肝内管状结构仍可见。

②中度脂肪肝：B超表现为近场回声增强，远场回声衰减，肝内管状结构模糊。

③重度脂肪肝：B超表现为近场回声显著增强，远场回声明显衰减，肝内管状结构无法辨认。

2.2 治疗胆后FPG、HOMA-IR及Ln（HOMA-IS）的变化 比较两组治疗后胰岛素抵抗指数HOMA-IR均有所好转，但实验组好转程度更大，统计上有显著差异。见表2。

2.3 两组治疗前后血清leptin和leptin-R水平的变化比较 对照组治疗前后leptin和leptin-R无明显改善，而实验组治疗后改善明显。见表3。

3 讨论

本文研究了96例辨证符合气阴两虚伴血瘀的2型糖尿病并发脂肪肝患者的中医药治疗情况。探究了在该类病例当中采用益气养阴活血治则对脂肪肝胰岛素抵抗及瘦素水平异常的调整作用。

组方中重用黄芪为君药，味甘微温，入脾肺经，补中益气。麦冬、当归为臣，益阴养血而柔肝，配合君药以补肝体。佐以山药补益脾阴、滋肾固阴，赤芍活血化瘀通血脉。加入具有清热润燥作用的桑白皮、桑叶和桑枝以防当归、黄芪温燥伤阴。诸药合用共奏益气养阴活血化瘀之功效，以治疗气阴两虚伴血瘀之糖尿病并发脂肪肝病例。

目前认为：胰岛素抵抗时，HSL（激素敏感性甘油三酯脂肪酶）活性上升，脂肪动员增加，血中FFA显著增加，大量FFA进入肝脏，并活化为脂酰CoA，胰岛素抵抗时，肉碱转运系统较活跃，脂酰CoA进入线粒体并氧化成乙酰辅酶A和酮体，但是FFA的大量输入大大超过肝细胞的氧化能力，大量的脂酰CoA与葡萄糖氧化来源的磷酸甘油相结合形成甘油三酯，而肝脏利用TG制造VLDL并分泌入血的能力是有限的，因此大量的甘油三酯在肝脏中沉积下来进而形成脂肪肝。糖尿病胰岛素抵抗患者，肝脏中载脂蛋白合成减少，VLDL形成能力受到限制，加剧了TG在肝脏中的滞留。与此同时，胰岛素抵抗使LPL（脂蛋白脂肪酶）活力下降，高胰岛素和高糖状态抑制富含TG的脂蛋白（主要是VLDL和CM）的分解代谢[3]，而高FFA、高血糖状态使肝脏大量合成VLDL并分泌入血，因此血中出现高VLDL和高TG状态。

已有研究表明，血清高瘦素水平可引起胰岛素抵抗,是胰岛素抵抗的一个独立的危险因素[4]。瘦素与胰岛素抵抗的形成密切相关，血清高瘦素水平一方面通过胰岛素抵抗产生与胰岛素相关的肝内脂肪贮积,又可通过改变胰岛素信号传送,增加肝细胞内脂酸 ,使之转变成甘油三酯,进而发展成脂肪肝。进一步研究证实:高瘦素血症可引起机体体内脂质代谢紊乱、进一步促进脂肪肝的发生[5]。瘦素在肝脏外通过对胰岛作用调节胰岛素的分泌。正常情况下，脂肪堆积引起瘦素分泌增多，瘦素通过胰岛 D细胞超极化，抑制胰岛素分泌，减少脂肪合成与储存；在病理状态下，胰岛对瘦素的敏感性下降，D细胞除极，促进胰岛素分泌，脂肪一胰岛素轴反馈机制被破坏，导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗进而脂肪堆积。在肝脏中瘦素除与胰岛素协同作用外，还特异地削弱胰岛素对葡萄糖转运及脂肪分解的作用，影响胰岛素信号系统中胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性，抑制胰岛素受体底物 1(IRs1)的蛋白磷酸化，改变胰岛素信号传导，促进胰岛素抵抗产生[6]。瘦素还参与肝脏内糖及脂肪代谢，它通过调控肝脏磷酸稀醇式丙酮酸羧激酶(PEP-CK)的基因表达，促进肝脏对乳酸的摄取，刺激肝糖产生[7]。瘦素还通过与TGF-beta的协同作用而参与肝纤维化过程[8-9]，这可能是脂肪肝纤维化或肝硬化的重要原因之一。

Kakuma[10]等研究发现在瘦素受体缺乏的zucker大鼠体内，肝脏和胰岛细胞SREBP-1mRNA的表达上调，诱导葡萄糖激酶和己糖激酶4型基因的表达，诱导脂肪生成，并避免了能量贮存对胰岛素的需求，使肝脏摄取合成脂质的能力超出其氧化分解能力，从而促进了脂肪肝的形成。瘦素抗体与瘦素抵抗胰岛素抵抗的关系还有待进一步研究。

本文发现：对照组治疗前后B超下脂肪肝分度对比无显著差异（P>0.05）而中药实验组加益气养阴活血中药治疗后B超下脂肪肝分度有所减轻（P

参考文献

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