小剂量环孢素A免疫抑制剂治疗2例慢性肾小球肾炎及1例红皮病临床分析

[摘要]目的观察慢性免疫疾病使用小剂量环孢素免疫抑制剂方案的临床疗效及对受者肝功血脂的影响。方法 2例慢性肾小球肾炎患者服药按免疫治疗方案中环孢素常规剂量4-5mg/(kg.d)，红皮病患者服药按小剂量2-3mg/(kg.d)，服药1周后检测肝功能ALT和AST，血脂（甘油三酯总胆固醇）以及尿常规肾功能BUN.CR.UA.GLUC.结果 服用常规剂量环孢素A2例患者均有效地使尿蛋白从++++降至+或－，且口服糖皮质激素甲基强的松片一个月之内由60mg减至30mg，30mg维持3月后减至20mg，20mg又口服一年后改为10mg。红皮病1例患者在使用甲基强的松龙针80mg冲击治疗后逐渐减量时皮肤红疹瘙痒消失且无反复。总之在使用环孢素A免疫抑制剂后激素减量较快，不易复发。

[关键词]肾病综合症;红皮病;环孢素;免疫抑制剂;免疫功能; 肾功能;肝功能

[中图分类号]R979.5[文献标识码]A [文章编号] 1005-0515（2010）-11-272-01

1 一般资料

我在临床中仅使用环孢素A治疗过此3例患者。1例慢性肾小球肾炎患者有20+年病史，期间有7年左右基本未发病，我接收前已发病5年，尿蛋白+++或++++、CR150umol/l,BUN9.0mmol/l,TG3.14umol/l,TC6.7umol/l,总蛋白58g/l,球蛋白18.6g/l,尿酸456umol/l,在此前曾间断使用过环磷酰胺注射液，不规范地服用过强的松片。患者表现出的症状：乏力，面浮肿，双下肢浮肿，睡眠差，活动后喘粗。第二例肾小球肾炎患者半年前由云南省第一人民医院确诊，此患者尿蛋白++++以上，尿素氮9.1mmol/l,肌酐121umol/l,胆固醇4.8mmol/l,甘油三酯2.81mmol/l,高密度脂蛋白2.3mmol/l,低密度脂蛋白3.1mmol/l血压150/80mmHg,面部轻度满月脸，双下肢轻度水肿，少气懒言。此2例患者使用常规剂量组环孢素A5mg(kg.d),强的松片为甲基强的松龙片，开始剂量为60mg/d,逐渐减量，环孢素A4周后减半，维持服3月，使甲基强的松减量1月减到30mg，30mg坚持服3月后减到20mg,20mg服1年以上，第2年服10mg/d,复查尿蛋白，连续3次以上阴性酌情改为隔日顿服20mg，第3年服10mg/d,5年后停药。第三例红皮病患者症状表现：反复出现双侧下肢皮肤红斑，瘙痒，脱屑，部分起黑，质硬，上肢及胸背部散在红色疹块，有片状皮屑。上下肢皮肤底色呈红色或暗红色，下肢轻度浮肿。住院检查肝肾功，血脂有轻度异常，GGT78U/L.TG3.1umol/L.HDL-CH2.14mmol/L.LDL-C4.32mmol/L.RBC6.5X10.HGB184X10g/L.尿常规;阴性。免疫学检查;IgG.IgM偏低

2 方法

前两例肾炎患者均使用常规剂量环孢素A5mgkg.d,强的松剂量初始由60mg递减，环孢素A4周后减半，1月后再减半，维持至3月停药；使得甲基强的松量1月之内减至30mg，30mg坚持服3月后减至20mg口服1年以上后缓慢减量；红皮病患者加用环孢素A小剂量3mg/kg.d,口服20天后减半，持续1月半停用环孢素。强的松先用强化注射甲基强的松龙针80mg/d,3天减半，40mg持续静滴10天改为口服甲基强的松片20mg/d,持续20天后减为10mg/d,口服3月停药。

3结果

两例肾炎患者服药期间检测肝肾功.尿蛋白，甘油三脂.胆固醇等，尿蛋白1月后降为++或+-，ALT60`80U/L.AST50`90U/L总蛋白61g/L白蛋白37g/L，血肌酐100~110umol/L.尿素氮7.1~8.6mmol/L. LDL-CH3.1umol/L 甘油三酯2.8umol/L胆固醇5.05umol/L;环孢素药停用3月复查ALT.AST均降到40u/L以下，肌酐80~90umol/L.尿素氮7.0mmol/L随访三年尿蛋白未增加，肝肾功能无异常。红皮病患者ALT88u/L.AST108u/LGGT71u/L,也有一定程度升高，血肌酐.尿素氮变化不明显，甘油三脂2.41umol/L.HDL-CH3.85mmol/L.LDL-CH2.32mmol/L,血常规检测HGB156*10g/L.RBC4.7*10/L;此患者1月后上下肢皮肤红斑明显消失，瘙痒也基本消失，两月后皮肤由暗红转淡基本接近正常肤色。3月后复查肝肾功基本恢复正常，随访1年皮肤无复发。

4 讨论

肾小球内大量免疫复合物的沉积会损伤肾小球毛细血管内皮 , 引起凝血 , 进一步导致肾小球硬化,因此有效地清除免疫复合物 , 保持肾脏的正常血液循环,是减缓肾小球损伤、治愈肾病的根本。肾脏微循环的改善、血流量的增加促进了组织的修复与再生。激活损残存肾单位进行工作。

环孢素A作为新一代细胞免疫抑制剂是目前用来治疗肾炎的一种新药。它的作用机理与机体白细胞介素--2的释放减少有关，白细胞介素--2是辅T细胞释放的一种淋巴因子，又是B细胞的刺激因子。使用环孢素A后，辅T细胞被抑制，白细胞介素--2的合成与释放减少，肾小球肾炎症便会减轻[3]。

环孢菌素 A是一种强效的免疫抑制剂，可逆地特异作用于淋巴细胞，环孢菌素 A为11个氨基酸组成的环状多肽。本品是一种强效的免疫抑制剂，可逆地特异作用于淋巴细胞。动物实验表明环孢素可延长同种异体器官(皮肤、心脏、肾脏、胰脏、骨髓、小 肠和肺)移植的存活时间，抑制细胞介导免疫反应（包括同种异体免疫反应、迟发性皮肤过敏反应、实验性变应性脑脊髓炎、弗氏佐剂性关节炎、移植物抗宿主反应和依赖T-细胞的抗体生成)。本品尚能抑制淋巴因子(包括ⅠL-2)的合成和 释放、阻断淋巴细胞生长周期中的G0期和G1早期阶段。本品不抑制红细胞生成，亦不影响吞噬细胞功能。使用本品患者与使用其他免疫抑制剂患者相比感染发生率较低。[1]

其免疫抑制作用机制：环孢素A与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，并被弥散通过细胞膜，在分子水平上干扰转录因子IL-2助催化剂的结合，抑制IL-2RNA的转录，进而抑制IL-2的生成及受体的表达，使毒T细胞的聚集作用减弱，从而减少其他细胞因子的产生与聚集使炎症反应减轻或消失，其非免疫介导的机制为减少肾血流量，降低肾小球的滤过率。[3]

环孢素A在体内可与神经经钙蛋白的结合，阻断其生物功能，使细胞内钙依赖性信息通道传导受阻，抑制T细胞活化过程，从而发挥其免疫抑制作用。

环孢素主要在肝脏进行代谢，它可干扰肝微粒体的膜蛋白功能，影响包括线粒体在内的生物膜的稳定性及渗透性，破坏膜的完整性，扰乱mRNA的生成，影响DNA及核糖体的合成，通过改变膜的渗透性及Na+-K+-ATP酶的活性，导致蛋白及胆汁合成、运输、分泌的功能障碍[2]。长期服用可致低蛋白、高胆红素血症，ALT升高，出现类似急性肝炎或梗阻性黄疸的症状，严重者可有进行性黄疸，肝性脑病和亚急性肝坏死现象，并在短期内死亡。肝毒性常与环孢素的肾毒性相互协同加重肾脏损害[2]。有关其肾毒性的报道越来越多，且报道指毒性反应的强度与环孢素的剂量呈正相关[2]。目前环孢素可引起肾血管收缩，血管阻力增加（尤以入球小动脉明显）、肾血流灌注量减少，从而导致肾功能障碍。

环孢素A是目前应用广泛的免疫抑制剂。环孢素A有11个氨基酸组成的环形多肽，是从土壤霉菌中分离出来的一种强效选择高免疫抑制剂广泛用于器官移植及免疫性疾病的治疗，近年来已被广泛用于治疗难治性肾病综合症和其他肾脏疾病，对激素依赖型或经常反复发作的微小病变型肾病有效，激素治疗出现较重的副作用或并发症时，可以选用环孢素A。肾炎的肾功能恶化较快者亦可用此药，对部分传统免疫抑制剂治疗抵抗、依赖、甚至无效的肾病综合症患者，环孢素仍然有效。

所以 临床上使用环孢素时一定要及时检测肝肾功、血脂、血常规。对于严重肝肾功能受损一定要慎用，及时调整用量或停药。

参考文献

[1] 环孢素的药理作用[J].药理学，2001.

[2] 吴闯.环孢素肾毒性的药物防护[J].中国药房，2004,14（1）：372-373.

[3] 王维，蔡银燕，陈耀,等.环孢素的作用机制及临床应用[J].海峡药学，2007，9（10）：103-105.

[4] 周结学，刘东，吴家清，等.小剂量环孢素免疫抑制剂方案对肾移植受者的影响[J].新医学, 2009,40(5).