4种常用驱梅药物治疗早期梅毒的疗效评价

【摘 要】 梅毒是由梅毒螺旋体（TP）感染引起的一种慢性性传播疾病。近年来，由于其发病率的增加与广泛的传播，以及对人体造成的巨大危害性，梅毒治疗的有效性成为人们日益关注的问题。半个多世纪以来，青霉素一直是治疗梅毒的首选药物，然而随着对青霉素过敏的个体出现与其治疗局限性，以及对阿奇霉素耐药梅毒螺旋体出现后，寻求等效的替代方案成为治疗梅毒的重要手段。本文对青霉素、头孢曲松、米诺环素和阿奇霉素这4种临床常用的驱梅药物治疗早期霉毒的疗效评价进行综述。

【关键词】 梅毒； 治疗； 评价

Therapeutic efficacy of four commonly used medicines for early syphilis

LAI Yunyi, CHE Yamin

Department of Dermatology and Venereology, Tianjin Medical University General Hospital /Tianjin Research Institute of Sexually Transmitted Diseases, Tianjin 300052, China

【Abstract】 Syphilis is a kind of chronic sexually transmitted disease caused by treponema pallidum (TP). In recent years, there has been more and more concern over syphilis due to its increasing incidences, widespread prevalence as well as its tremendous harm to people. Penicillin has been the first choice for treating syphilis since half a century ago. However, it is necessary to find alternative therapy with equivalent efficacy as Treponema pallidum develops resistance to azithromycin and some individuals are allergic to penicillin. This article reviews on the therapeutic efficacies of four commonly used medicines (penicillin,ceftriaxone,minocycline and azithromycin) in treating primary syphilis.

【Key words】 Syphilis; Treatment; Evaluation

梅毒（syphilis）早期主要侵犯皮肤及黏膜，晚期可侵犯心血管系统及中枢神经系统等，除通过性接触传给性伴，还可通过胎盘传给下一代而发生胎传梅毒，对人们的健康有很大的危害。近年来梅毒的发病率呈高速持续递增趋势。我国从1989年~1998年，梅毒的发病率增长20倍，先天梅毒报告发病率年平均增长79.1％[1]。美国自2001年以来，早期梅毒在男男性接触者人群中发病率不断上升[2]，因此对早期梅毒有效的治疗是控制梅毒传染的重要手段之一。近些年来，国内外治疗梅毒方面常用的药物有青霉素头孢曲松米诺环素和阿奇霉素，本文就这四种药物治疗早期梅毒的疗效进行评价。

1 青霉素类

梅毒螺旋体（treponema pallidum,TP）以横断分裂繁殖，其繁殖决定于细胞壁的合成。青霉素的作用机理是抑制TP细胞壁的合成，从而起到治疗作用。

国内外研究治疗梅毒的青霉素主要为水剂青霉素、普鲁卡因青霉素和苄星青霉素等。水剂青霉素的半衰期短，排泄快，很难维持血液有效浓度，如疗程不足和疗程不规范常可导致三期梅毒发生，因此不主张用于治疗神经梅毒以外的各期梅毒。普鲁卡因青毒素和苄星青霉素皆为长效贮藏性青霉素制剂，深部肌注形成组织内贮藏库,在12h至数天内释放出青霉素，保持有效的血浓度，是对付繁殖周期长（30~33h）的TP理想药物[3]。普鲁卡因青霉素G的优点为有长效和速效成分,每次注射可使血中有效浓度保持24h以上。苄星青霉素(长效西林)为白色结晶状粉末,极难溶于水,吸收排泄皆慢,血中有效浓度维持较久(约7日),但血中浓度偏低且不恒定。由于该药物不能进入脑脊液,故不能用于脑脊液有异常者,所以一般只对不能坚持治疗者或无普鲁卡因青霉素时代用[4]。

薛华忠等[5]对30例早期梅毒患者使用苄星青霉素进行治疗，经2年的临床观察，全部达到临床和血清学治愈，无1例复发或血清学固定。张秀英等[6]对67例早期梅毒患者应用苄星青霉素进行治疗，一期梅毒治疗后6个月时RP R累积阴转率95.8%，二期梅毒为58.2%，二者至第2年时均转阴。朱培成[7]对80例早期梅毒患者肌注苄星青霉素，并追踪随访2年观察临床症状体征及血清学变化情况，1年内临床治愈率达100%。一期梅毒病人治疗后半年内血清RPR全部转阴，二期梅毒1年内血清RPR转阴率为93.5 %,18个月内全部转阴，2年随访期内无血清学复发。黄新宇等[8]对早期梅毒患者261例通过随机分组，一组193例用苄星青霉素，另一组68例用普鲁卡因青霉素，均按卫生部推荐的方案进行治疗。治疗后第12个月时两组的RPR阴转率分别是89.11%和85.13%，治疗后第3、6、9、12个月的RPR滴度及转阴率差异比较无统计学意义。唐琴芳[9]用苄星青霉素和普鲁卡因青霉素治疗112早期例梅毒，其中苄星青霉素治愈率为94.6％，普鲁卡因青霉素为89.3％，两组比较无显著性差异。

青霉素是治疗梅毒首选药物。对于早期梅毒，常用苄星青霉素G240万U肌注，1周1次，连续2~3周；或普鲁卡因青霉素G80万U/d肌注，连续10~15天。不仅疗效确切、价廉，毒副作用小，且至今尚未发现耐青毒素TP出现[10~12]。但其过敏反应居各药物过敏之首，约占用药人数的10%[13]； 还有部分患者不愿意接受深部肌注带来的不适。Chauhan等[14]发现10％的被调查者在被诊断为梅毒后拒绝注射治疗。另外，青霉素注射需要注射器械判断皮试结果的医务人员和相应的急救药物，这些必要条件使青霉素治疗受到一定程度的限制[15]。

2 头孢曲松

头孢曲松即头孢三嗪，属第三代半合成头孢类药物，通过抑制细胞壁的合成而产生杀菌活性，抗菌效果好，对 G-、G+细菌均有效，也对细胞外的TP有杀灭作用，半衰期长且血浆有效浓度高。此外，头孢曲松的脂溶性高、组织穿透力强，能通过胎盘屏障和血脑屏障，对孕妇及胎儿危害小，对体内包括中枢神经系统在内的TP有持久的杀灭作用[16]。目前临床上对头孢曲松治疗梅毒的剂量和疗程无统一规范，多数学者采用每日1g静滴，连用10~14天的方案治疗早期梅毒。

赵维聪等[17]用头孢曲松1g肌注，l次/d，连用7天，治疗83例早期梅毒患者，RPR转阴在第3个月有37例，第6个月有67例，1年内全部转阴,追踪观察3年均无临床及血清学复发。邵成明等[18]采用头孢曲松1.25g静滴，1次/d，连用7天，治疗早期梅毒患者58例，1个月后RPR阴转率18.37%，3个月为80.24%，6个月达97.72%。陈建民等[19]采用头孢曲松1g静脉注射,1次/d，连用15天治疗早期梅毒患者51例，其中50例在治疗后12个月内均逐渐阴转，连续随访观察3年无反复；另外1例患者治疗前RPR为1∶16，治疗3个月后降至1:4，此后一直血清学固定。樊仲强[20]用头孢曲松lg肌注, 1次/d,连用10天，治疗早期梅毒患者78例，1个月后RPR转阴率为19.2%，3个月后为67.9%，6个月后为83.3%，1年后为89.7%，2年后为100%。

孙乐栋等[21]应用头孢曲松0.25g肌注，1次/d，连用7天，同时应用苄星青霉素240万U肌注，1周1次，连用3周治疗早期梅毒，进行为期5年的随访并进行比较。31例头孢曲松组中，28例完成随访，RPR转阴25例，转阴率80.6%；血清固定2例，RPR滴度分别为1∶1和1∶2；1例在第18个月时出现血清复发。32例苄星青霉素组中，完成随访30例，RPR转阴28例，转阴率87.5%；血清固定1例，RPR滴度为1∶2阳性；1例在第20个月时出现血清复发。经χ2检验，两组远期治愈率、血清学固定发生率和复发率的差异均无统计学意义。时培荣等[22]应用头孢三嗪250 mg肌注，1次/d，连续10天，同时和苄星青霉素对54例早期梅毒患者进行比较。头孢三嗪组27例治愈24例，治愈率为88.9%；1例于治疗后3个月，另1例于治疗后6个月复发；1例治疗后RPR由原来的1∶128降至1∶8，持续1年未再阴转。苄星青霉素组治愈25例，治愈率为92. 6%；1例于治疗后4个月复发；1例治疗后血清RPR由原来的1∶64降至1∶8，持续1年半未再阴转，两组治愈率血清学固定发生率和复发率亦无统计学差异。

值得注意的是，严重青霉素过敏的患者中约有3%~7%可能发生严重头孢曲松过敏[12]。国内曾有头孢曲松致过敏性休克的报道[23]，因此对有青霉素严重过敏史的病人在使用头孢曲松时需要格外慎重。

3米诺环素

四环素类药物为治疗梅毒的二线药物，而米诺环素是目前现有的四环素类抗生素中抗菌作用最强的药物，且临床耐药率低。据文献报道米诺环素是治疗早期梅毒的最佳选择药物之一[24,25],故临床上在选用四环素类药物时，常应用米诺环素来治疗早期梅毒。米诺环素为一种广谱抗生素，属四环素的衍生物，通过抑制病原体的蛋白合成产生抗菌作用, 低浓度抑菌, 高浓度杀菌，具有半衰期长、口服吸收利用度高、组织穿透能力强, 可在体内达到持续稳定的血药浓度水平。此外，该药的常用剂量能透入脑脊液,特别适合有神经损害的梅毒患者。对于早期梅毒，常用剂量为100mg，2次/d，饭后口服，连用15天。

周晓鸿[26]应用米诺环素治疗早期梅毒患者66例，有2例因服药后出现眩晕、头昏而中断治疗，在随访1年结束时，RPR转阴者共53例，转阴率达82.8%。左开伦[27]对59例早期梅毒患者应用米诺环素进行治疗，结果痊愈51例，有效8例，痊愈率86.44%。

林仲法[28]应用米诺环素治疗早期梅毒, 并与苄星青霉素者进行对照。治疗组36例中，临床治愈33例，治愈率91.67%，RPR转阴31例，转阴率86.11%，平均转阴时间（117±65）天；对照组39例中，临床治愈38例，治愈率97.44%，RPR 转阴37例，转阴率94.87%,平均转阴时间（110±61）天，经χ2检验,二者无统计学差异。赵晓芳等[29]应用米诺环素治疗53例早期梅毒患者，同时与苄星青霉素进行比较，结果米诺环素临床治愈率98.11%，血清RPR转阴率92.45%；苄星青霉素临床治愈率100%，血清RPR转阴率95.92%，二者临床治愈率、血清RPR转阴率无统计学差异。胡蔚毅等[4]用米诺环素、苄星青霉素和头孢曲松治疗早期梅毒且随访1年，结果三种药物的治愈率及RPR转阴率无统计学差异。

米诺环素安全性较高，肝、肾毒性较四环素明显减少，口服依从性好, 对青霉素过敏或其他原因不愿接受青霉素治疗的梅毒患者,不失为一种较好的替代药物。对于早期梅毒常用方案为：100g口服，2次/d，连用15天。但要注意胃肠道反应、二重感染、牙齿黄染等不良反应。孕妇、儿童及肝肾功能障碍者禁用。

4阿奇霉素

阿奇霉素是从红霉素衍生出的氮环内酯类抗生素，其结构和抗菌谱与红霉素相似，但其抗菌活性和药理作用方式有较大差异。阿奇霉素对酸稳定，口服给药，血药浓度较持久，组织穿透性高,半衰期约为68小时，细胞内及多数组织内维持较长时间的有效浓度[30]。此外，阿奇霉素对孕妇是安全的[31]，尤其是在对青霉素类药物过敏的患者或不能使用青霉素治疗时，是一个很好的替代疗法。

国内外多项研究证实,阿奇霉素治疗早期梅毒疗效肯定，但对其具体的给药方式却意见不一[4,32,33,34]。胡蔚毅等[4]用第1天阿奇霉素1g，1次/d；以后0.5g，1次/d,连续10天治疗早期梅毒89例，随访一年RPR转阴率68.5%。许天星等[35]对25例青霉素皮试阳性或自愿接受阿奇霉素治疗的早期梅毒且既往未经驱梅治疗的患者，以阿奇霉素0.5g，1次/d,连续10天治疗，23例患者在2年内RPR转阴，转阴率92%，2例患者血清固定。杨立刚等[36]应用阿奇霉素500mg，1次/d，连续10天治疗14 例早期梅毒患者，治疗结束6个月后13例病人RPR转为阴性，1例血清学未转阴的病人，RPR滴度从最初1∶32下降至1∶1。Verdon等[37]用阿奇霉素500mg，1次/d，连续10天治疗早期梅毒，13 例随访超过3个月的病人中，11例治愈，治愈率84.6%。

临床试验表明，阿奇霉素2g或1g单剂量治疗早期梅毒或潜伏梅毒的疗效与青霉素相同[38]。黄殷[39]将108例早期梅毒患者分为A、B两组。A组采用苄星青霉素240万U肌注,每周1次,连用3周; B组采用静滴阿奇霉素0.5g,每日1次,连用14天，A组1年内血清转阴率为97.2%，B组1年内血清转阴率为67.2%，两组比较差异有统计学意义，结论为苄星青霉素对梅毒螺旋体有明显的抑制作用，是早期梅毒治疗时的首选药物。Kiddugavu MG等[34]用口服单剂量1g阿奇霉素和苄星青霉素单独及联合3种方法治疗952例早期梅毒，在TURST高于1∶4的病例中，单独阿奇霉素组和两药联合治疗组的血清治愈率皆高于单独使用苄星青霉素组；在TURST低于1∶4的病例中，3种治疗方案治愈率无显著差异。Riedner等[40]采用口服单剂量2g阿奇霉素和苄星青霉素治疗328例早期梅毒，治愈率分别为97.7%和95%，无显著统计学差异。Hook等[13]采用阿奇霉素500mg单剂量及500mg双剂量（隔周服用）治疗早期梅毒，并与苄星青霉素进行比较，发现两种剂量的阿奇霉素均表现了与苄星青霉素相似的临床效果。

Mashkilleyson等[41]用阿奇霉素500mg，1次/d，连续10天或阿奇霉素500mg隔天1次连续11天治疗早期梅毒，与苄星青霉素和红霉素进行比较，结果阿奇霉素在临床症状的消除及抗体滴度的下降方面比苄星青霉素及红霉素更快。

黄熙[42]采用苄星青霉素、头孢曲松和阿奇霉素3种药物，对于治疗一期梅毒所需痊愈时间和治疗二期梅毒所需的有效时间及痊愈时间，在统计学上无显著差异，表明3种药物疗效相当。另外，该研究结果还显示：在治疗一期梅毒时，头孢曲松组RPR下降2个稀释度所需时间最短，对一期梅毒的疗效好于对二期梅毒的疗效，而苄星青霉素和阿奇霉素对于一期梅毒和二期梅毒的治疗效果无明显差异，该研究表明:早期梅毒应用头孢曲松和阿奇霉素均能达到苄星青霉素的理想效果，对于一期梅毒，更可首选头孢曲松。

沈磁石等[43]分别用苄星青霉素、头孢曲松、米诺环素和阿奇霉素四种药物治疗早期梅毒，结果苄星青霉素组治愈率高于其他三种，阿奇霉素组治愈率最低，在统计学上有显著差异。胡蔚毅等[4]应用头孢曲松、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素米诺环素和阿奇霉素治疗早期梅毒，结果显示阿奇霉素治疗一期和二期梅毒的治愈率明显低于其他四者,但是治疗早期潜伏梅毒时此5种药物治愈率无统计学差异。

尽管缺乏统一的剂量及疗程, 不同剂量及疗程的阿奇霉素在治疗早期梅毒方面，大多表现出良好的效果，且研究表明阿奇霉素单剂口服治疗早期梅毒，疗效与苄星青霉素相当并具有较好的安全性[44]，但学者们仍然建议阿奇霉素只是在无法使用苄星青霉素时作为替代药物使用[45]。

近年来有关阿奇霉素治疗梅毒失败的报告开始出现。对阿奇霉素耐药的菌株在23s rRNA的基因上发生点突变，而该位点是大环内酯类抗生素起作用的靶位点[46]。Lukehart等[47]对来自旧金山、巴尔的摩、西雅图和都柏林的114例梅毒皮损处取得的标本进行检测，分别发现有22％、11％、13％和88％的标本存在23s rRNA基因A2058G点突变。近年来我国也已出现对阿奇霉素耐药的早期梅毒病例[48]，耐药菌株的出现与播散成为阿奇霉素进一步应用的障碍。在耐药菌株尚未出现和流行的地区，可以考虑将阿奇霉素作为早期梅毒的治疗方案之一，但需要密切的随访观察和开展耐药监测。

综上所述，目前早期梅毒治疗的首选药物仍然是普鲁卡因青霉素和苄星青霉素，头孢曲松、米诺环素和阿奇霉素在应用于梅毒治疗时可以作为青霉素过敏的可靠替代方案。米诺环素和阿奇霉素可口服，具有简便可行，依从性好的特点，阿奇霉素和头孢曲松可用于孕妇，而米诺环素和头孢曲松皆可穿越血脑屏障，对于治疗早期梅毒的远期疗效如何？是否可减少神经梅毒的发生？这些替代方案仍缺乏大规模临床数据和远期的疗效观察，仍然需要进一步的研究。

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［收稿日期：2011-10-26］