血糖波动与认知功能障碍关系研究进展

[摘要] 糖尿病是一组以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，研究发现，糖尿病诱发认知障碍的发生、发展不仅与整体血糖水平升高有关，而且与患者的血糖波动密切相关。血糖波动影响认知功能，认知功能主要与NMDA受体的表达密切相关，故本文综述了血糖波动的原因、危害，并且从氧化应激、细胞凋亡 、脑血管病变、胰岛素和胰岛素抵抗及突触可塑性的改变等方面阐述血糖波动对认知功能障碍影响的可能作用机制。

[关键词] 血糖波动；2型糖尿病；认知功能障碍；NMDA受体

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）07（b）-0028-03

随着老龄化社会的到来，糖尿病和痴呆已经成为影响人们健康和生活质量的常见慢性疾病，给家庭和社会带来严重的负担。2007～2008年中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织的糖尿病流行病学调查显示，我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%，成年人糖尿病患病总数达9240万[1]。糖尿病是一组以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，而高血糖的不良作用主要以慢性持续高血糖和血糖波动两种方式体现[2]。目前普遍认为糖化血红蛋白（HbA1c）是反映糖尿病患者血糖长期控制情况的金标准，近年来研究认为 HbA1c并不能代表血糖水平的全部，亦不能反映血糖波动的大小，而且血糖波动性越大，糖尿病慢性并发症的发生率越高，预后越差。糖尿病认知功能障碍是糖尿病慢性并发症之一，临床上主要表现为学习和记忆能力的降低[3]，Allen[4]等研究表明糖尿病患者中有60%～70%存在轻度认知功能障碍，认为糖尿病是认知功能减退的一个主要危险因素。目前国内外关于血糖波动与认知功能障碍关系的研究较多，现将国内外相关资料综述如下。

1血糖波动与认知功能概述

1.1 血糖波动

血糖波动是指血糖水平在峰值和谷值之间震荡的非稳定状态，既包括1 d之内患者的血糖变化情况，又包括日与日之间、周与周之间或者月与月之间的比较明显的血糖变化。健康人胰岛功能正常，周围组织对胰岛素的敏感性高，并且在内分泌、神经系统及肝脏组织等的严密调节性血糖变化一般不大，一般日内血糖波动幅度在2～3 mmol/L，频率为5次/d，日间血糖波动幅度为0.8 mmol/L。而糖尿病患者由于胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗，引起胰岛素分泌相对不足，最终导致糖代谢紊乱，这种糖代谢紊乱不仅表现为血糖增高，还表现为日内及日间血糖波动幅度明显增大，分别为6 mmol/L和2 mmol/L，分别是正常血糖调节人群的3倍和2.5倍[5]。

1.2 认知功能障碍

认知功能障碍又称认知功能受损、认知功能衰退或认知功能残疾，泛指各种原因导致的各种程度的认知功能损害，从轻度认知功能损害到痴呆。主要分为血管性认知功能障碍和老年性认知功能障碍两大类。

2 血糖波动的原因及危害

2.1 糖尿病患者血糖波动的原因

糖尿病患者本身存在胰岛素抵抗及胰岛功能受损，加之饮食控制不佳、胰岛素或者口服降糖药物治疗不当、依从性差、年龄偏大等，均可导致血糖升高及血糖波动性加大[6]。

2.2 糖尿病患者血糖波动的危害

Leal等[7]研究发现，有些患者既存在夜间持续无症状性低血糖又存在餐后明显高血糖状态，但由于高血糖和低血糖的相互抵消，从而造成用HbA1c为标准的血糖控制达标的假象，误认为HbA1c控制良好。一项长达十年的随访研究发现，血糖波动性对死亡率的影响大于单纯高血糖，且血糖变异是心血管事件病死率的预测因子[8]。Mita等[9]构建大鼠血糖大幅波动模型，并观测内皮巨噬细胞黏附和纤维动脉硬化损伤的部位， 结果表明， 血糖波动是独立于胆固醇以外能加速动脉粥样硬化的因素，从而导致大血管并发症的发生。最近一项大规模的临床研究表明[10-11]，单纯控制HbA1c达标患者不能有效降低脑血管并发症的风险，并且其死亡率仍高。国外一项间断性高血糖对体外脐静脉内皮细胞影响的研究发现[12]，体外培养的人脐静脉内皮细胞在间断给予高葡萄糖后14 d明显凋亡，因而认为血糖波动的毒性大于稳定的高血糖状态。在2007年，国际糖尿病联盟（IDF）的《餐后血糖管理指南》明确指出过度血糖波动会产生比高血糖更为严重的危害[13]。李新玲等[14]通过对60岁以上老年2型糖尿病患者80例的相关研究发现，老年2型糖尿病患者认知功能障碍与平均血糖波动幅度密切相关，且为独立地影响认知功能的因素。

3 血糖波动对认知功能影响的可能作用机制

3.1 氧化应激

研究表明，认知功能受损或阿尔茨海默病（AD）与机体的氧化应激密切相关[15]。2006年Piconi等[16]通过体外细胞模型模拟体内高血糖波动状态，发现体内高血糖波动引发一些异常生化通路，使黏附分子和炎症因子的产生增加，改变了调控基因的表达，因而导致线粒体电子传递过度生成过氧化物，进而催化氧化应激反应，对内皮细胞产生损害，从而造成血管病变。这项研究证明了体内高血糖波动会增强氧化应激反应，导致氧化应激反应被放大，并促进内皮细胞的凋亡，进而影响认知功能。

3.2 细胞凋亡

在 Quagliaro等[17]的研究中发现，波动性高糖组与恒定高糖组相比，细胞间粘附分子（ICAM）-1、血管细胞黏附分子（VCAM）-1、E-选择素含量和 mRNA 表达均有所增加。通过检测抑凋亡基因Bcl-2 和凋亡相关基因Caspase-3 表达水平来验证细胞凋亡程度，结果波动性高糖培养液中的内皮细胞凋亡现象较恒定高糖培养液明显增加，故血糖波动对脑血管内皮细胞损伤较持续高血糖更严重，更易导致认知功能障碍。最近一项观察血糖波动对2型糖尿病大鼠内皮细胞功能影响的实验研究亦发现[18]，2型糖尿病大鼠血糖波动可以促进内皮素（ET）-1含量、肿瘤坏死因子（TNF）-α和可溶性细胞间粘附分子（sICAM）-1 水平明显增加的，从而加速细胞凋亡，导致内皮功能障碍。Miyawaki[19]等研究发现FOX3a转录因子在缺血引起的神经细胞凋亡中起重要作用，可作为治疗海马损伤及认知障碍的靶目标。故无论是内皮细胞凋亡所致的脑血管损害还是海马等组织本身的细胞凋亡均可加重认知功能障碍。

3.3脑血管病变

糖尿病大血管并发症主要的病理改变为动脉粥样硬化，2型糖尿病患者血糖上升时蛋白糖化过程加强，不可逆糖基化终未产物产生过多，导致脑动脉粥样硬化，毛细血管基底膜增厚等，使管腔狭窄，引起脑血流量降低，脑血流量的降低可以抑制脑的功能，导致大脑对信息的认知、加工、整合等过程发生障碍，处理能力的下降，从而导致认知障碍。Torimoto[20]等通过对血管内皮细胞功能的检测发现过高的血糖波动水平加速了动脉粥样硬化的过程。另外血糖波动造成微血管壁的损害，微血管病变可引起大脑皮质及海马等重要部位的血流量减低，海马、前额叶、颞叶的神经元对缺血又十分的敏感，这些区域是学习记忆能力密切相关的脑区，这些区域脑细胞的损伤，必然会导致学习记忆能力的下降。

3.4胰岛素和胰岛素抵抗

2型糖尿病的病理基础是胰岛素抵抗（IR）或胰岛素分泌不足，近期研究证实，脑内广泛存在不均匀地分布着胰岛素和胰岛素受体，大量实验研究证明循环胰岛素可以进入中枢神经系统[21]，目前胰岛素对认知功能是抑制还是促进尚存在争议，Mc Nay等[22]认为脑内胰岛素对认知功能具有保护作用。但很多研究发现，胰岛素治疗可以引起认知功能明显下降。国外一项动物研究发现[23]，使用胰岛素治疗的糖尿病大鼠认知功能较正常组明显下降，认为胰岛素在神经酰胺作用下抑制胰岛素信号转导作用，导致神经元、髓鞘形成异常及突触可塑性变化，从而导致认知功能障碍。人群研究显示，糖尿病患者痴呆发生率是非糖尿病患者的1.9倍，而使用胰岛素治疗患者痴呆发生率是非糖尿病患者的4.3倍，使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者注意力和学习记忆能力下降明显[24]。

高胰岛素血症是IR的特征之一，研究发现，高胰岛素血症时，β淀粉样蛋白（Aβ）的清除率下降，从而出现Aβ的沉积，Aβ是AD的病理学特征之一，这可能是其发生认知功能障碍的潜在机制。胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足导致的直接后果不仅包括持续的高血糖，更为重要的是血糖波动幅度增大。实验研究表明，波动性高糖及持续性高糖均能诱导胰岛β细胞凋亡，且同持续性高糖相比，波动性高糖更能诱导胰岛β细胞凋亡，反复的低血糖-高血糖恶性循环可加速胰岛细胞衰竭，血糖波动已被认为是胰岛功能恶化的主要标志[25]。胰岛功能的恶化致胰岛素抵抗加重，严重的胰岛素抵抗又会加剧Aβ的沉积，从而导致认知功能进一步恶化，形成恶性循环。

3.5突触可塑性的改变

神经生物学研究认为，海马是神经中枢记忆回路的重要结构，海马神经细胞的突出信息传递、递质释放、细胞构筑和生长、酶系统的激活和突触可塑性改变等多种生物学效应，在学习、记忆的产生中起着十分重要的作用，其中突触可塑性被认为是学习、记忆的神经生物学基础。海马突触可塑性增强现象的诱导和维持是学习和记忆的重要细胞机制[26]。糖尿病患者和动物模型的研究发现，糖尿病认知功能障碍与海马突触可塑性改变密切相关，突触可塑性主要包括突触结构和功能的可塑性。结构方面表现为突触变性，突触数量、突触小泡与突触后致密物厚度减少及突触间隙增宽；功能方面则表现为长时程增强（LTP）效应降低或长时程抑制效应易化。一定强度和频度的刺激可使突触后膜的除极达到一定的程度，位于NMDA受体通道内阻止Ca2+内流的Mg2+移开，当谷氨酸与NMDA受体结合后，通道打开，Ca2+内流，胞内Ca2+升高，继而触发一系列生化反应，导致膜的性质发生改变产生长时程增强，故NMDA在LTP的形成过程中起重要的调控作用[27]。但目前关于血糖波动对NMDA受体的影响还尚未见报道，血糖波动对NMDA受体产生的影响还有待进一步研究。

4 问题和展望

目前关于血糖波动与认知功能关系的研究还较少，并缺乏前瞻性临床研究。血糖波动导致认知功能障碍的具体机制尚不能完全阐述。目前“精细降糖，优质达标”已成为血糖控制的新理念。在HbA1c达标的基础上，尽量避免糖尿病患者的血糖波动，只有如此才能将血糖波动的危害降到最低。随着医学影像的发展，磁共振功能成像及PET等先进技术有望应用于糖尿病病中枢神经系统并发症的检测，尤其是认知功能障碍领域。应探求避免血糖波动的新方法，为预防和治疗认知功能障碍提供新思路。

[参考文献]

[1] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南[M]. 北京：北京大学医学部出版社，2011.

[2] Del Prato S. In search of normoglycemia in diabetes：controlling postprandial glucose[J].Int J Obes，2002，26（3）：9-17.

[3] Lupien SB，Bluhm EJ，Ishii DN. Systemic insulin-like growth factor-Ⅰadministration prevents cognitive impairment in diabetic rats， and brain IGF regulates learning/memory in normalrats[J]. J Neurosci Res，2003，74（4）：512-523.

[4] Allen KV，Frier BM，Strachan MW. The relationship between type 2 diabetes and their methodological limitations[J]. Eur J Pharmacol，2004，409（1-3）：169-175.

[5] 周健，喻明，贾伟平，等. 应用动态血糖监测系统评估2型糖尿病患者日内及日间血糖波动幅度[J].中华内分泌代谢杂志，2006，22（3）：286-288.

[6] The PKC-DRS Study Group.The effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with mode rarely severe to very severe non proliferative diabetic retinopathy： initial results of the Protein Kinase Cbeta Inhibitor Diabetic Retinopathy Study（PKCDRS）multicenter randomized clinical trial[J].Diabetes，2005，54（126）：2188-2197.

[7] Leal Y，Garcia-Gabin W，Bondia J，et al. Real-time glucose estimation algorithm for continuous glucose monitoring using autoregressive models[J]. J Diabetes Sci Technol，2010，4（2）：391-403.

[8] Muggeo M，Zoppini G，Bonora E et al. Fasting plasma glucose variability predicts 10-year survival of type 2 diabetic patients：the Verona Diabetes Study[J].Diabetes Care，2000，23（1）：45-50.

[9] Mita T，Otsuka A，Azuma K，et al. Swings inbloodglu-cose levels accelerate atherogenesis in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Biochem Biophys Res Commun，2007，358（3）：679-685.

[10] Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med，2008，358（24）：2545-2559.

[11] Wright RJ，Frier BM. Vascular disease and diabetes：is hypoglycaemia anaggravating factor？[J] Diabetes Metab Res Rev，2008，24（5）：353-363.

[12] Risso A，Mercuri F，Quagliaro L，et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis in human umbilical vein endothelial cells in culture[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2001，281（5）：E924-E930.

[13] Ceriello A，Colagiuri S. International Diabetes Federation guideline for management of postmeal glucose：a review of recommendations[J].Diabetes Med，2008，25（10）：1151-1156.

[14] 李新玲，朱向阳，黄怀宇，等.老年2型糖尿病患者认知功能障碍与平均血糖波动幅度的关系[J].中华老年医学杂志，2012，31（12）：1066-1069.

[15] Berr C，Richard MJ，Gourlet V，et al. Enzymatic antioxidant balance and cognitive decline in aging-the EVA study[J]. Eur J Epidemiol，2004，19（2）：133 -138.

[16] Piconi L，Quagliaro L，Assaloni R，et al. Constant and intermittent high glucose enhances endothelial cell apoptosis through mitochondrial superoxide overproduction[J]. Diabetes Metab Res Rev，2006， 22（3）：198-203.

[17] Quagliaro L，Piconi L，Assaloni R，et al. Intermittent high glucose enhances ICAM-1，VCAM-1 and E-selectin expression in human umbilical vein endothelial cells in culture：the distinct role of protein kinase C and mitochondrial superoxide production[J].Atherosclerosis，2005，183（2）：259.

[18] Wang JS，Yin HJ，Guo CY，et al. Influence of high blood glucose fluctuation on endothelial function of type 2 diabetes mellitus rats and effects of Panax Quinquefolius saponin of stem and leaf[J].Chin J Integr Med，2013，19（3）：217-222.

[19] Miyawaki T，Ofengeim D，Noh Km，et al. The endogenous inhibitor of Akt，CTMP， is critical to ischemia-induced neuronal death[J].Nat Neurosci，2009，12（5）：618-626.

[20] Torimoto K，Okada Y，Mori H，et al. Relationship between fluctuations in glucose levels measured by continuous glucose monitoring and vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus[J].Cardiovasc Diabetol，2013，12（1）：1-7.

[21] Baura GD，Foster DM，Porte D Jr，et al. Saturable transport of insulin from plasma into the central nervous system of dogs in Diabetes Study[J].Diabetes，2010，59（3），710-713.

[22] Mc Nay EC，Ong CT，Mc Crimmon RJ，et al.Hippocampal memory processes Are modulated by insulin and high-fat-induced insulin resistance[J].Neurodegener，2010，2（5）：546-553.

[23] de la Monte SM， Longato L， Tong M，et al. Ceramide-mediated insulin resistance and impairment of cognitive-motor functions[J].J Alzheimers Dis，2010，21（3）：967-984.

[24] Araki A. Insulin therapy in elderly patients with diabetes mellitus[J].Nippon Ronen Lgakkai Zasshi，2004，4（2）：157-160.

[25] 石小丽.波动性高糖诱导胰岛β细胞凋亡研究[D].杭州：浙江大学，2011.

[26] Howland JG，Wang YT. Synaptic plasticity in learning and memory：stress effects in the hippocampus[J].Frog Brain Res，2008，169（17）：145-158.

[27] Stramiello M，Wagner JJ.D（1/5）receptor. Mediated enhancement of LTP requires PKA，Src family kinases，and NR2B-containing NMDARs[J].Neuropharmacology，2008，5（5）：871-877.

（收稿日期：2013-03-27 本文编辑：魏玉坡）