活性氧的信号转导功能

中图分类号：Q691文献标识码：E文章编号：1672-979X(2007)02-0072-02

氧气是地球上需氧生物维持生命所必需的，过去人们以为，氧对需氧生物有益无害。研究表明，在需氧生物利用氧气的代谢过程中，会产生一类含有氧的比氧气性质还活泼的物质―活性氧（reactive oxygen species，ROS），它包括过氧化氢（H2O2）、超氧阴离子（O2・ˉ）、羟自由基（・OH）等，可与细胞内的生物大分子反应，引发氧化损伤。白内障、肺水肿、糖尿病，肌肉萎缩、营养缺乏、精神病等都与氧化损伤有关。但近年的研究发现，活性氧在细胞的增生、分化、凋亡等的调控中也起重要作用，被认为是一种新的第二信使[1,2]。

1细胞内活性氧的来源

细胞内活性氧的一个重要来源是线粒体[3]。在线粒体呼吸链的电子传递过程中，大多数电子能通过呼吸链由色素氧化酶传递给O2，氧化生成H2O。但是，有l％～2％的单电子从呼吸链中漏出，直接传递给O2生成O2・ˉ。O2・ˉ很快被线粒体的超氧化物歧化酶(SOD)分解为H2O2，H2O2通过Fenton反应生成・OH 。实验证明，当体内ATP生成过多、呼吸链上电子传递受阻时，会导致生成大量活性氧。加入呼吸链阻断剂如鱼藤酮、氰化物等，活性氧生成明显增多，说明线粒体是产生活性氧的主要部位。

细胞质膜上的NADPH氧化酶是生成O2・ˉ的另一重要部位，最初发现此酶复合体存在于吞噬细胞，在外界信号(如细菌脂多糖、细胞因子TNF-α、IL-1等)作用下迅速活化。NADPH氧化酶能迅速升高细胞内活性氧水平，刺激信号从细胞质膜快速传人核内。由于NADPH氧化酶具有激活快、失活也快的特点，故其产生的活性氧可能作为信使分子，在调节细胞相关的信号传导过程中起重要作用[4]。

此外，细胞的内质网及某些酶类如环氧合酶、脂氧合酶、黄嘌呤/次黄嘌呤氧化酶等也可通过特定的化学反应产生O2・ˉ。

细胞内存在一系列抗氧化酶，如SOD、过氧化氢酶(catalase，CAT)、过氧化物酶等，能清除代谢过程中不断产生的活性氧，从而维持细胞内氧化还原水平。

2活性氧信号传导的主要机制

活性氧信号转导主要的作用机制有两种：（1）氧化修饰蛋白；（2）改变细胞内氧化还原状态。

2.1对蛋白质的氧化还原修饰

研究表明，信号分子传递信号的机制有两种：（1）信号分子与靶分子非共价结合；（2）信号分子对靶分子进行修饰。信号分子与靶分子作用后引起靶分子空间结构和活性变化来传递信号。活性氧是一类新发现的信号分子，其化学性质活泼，容易引发目标分子发生氧化还原反应。事实上，它们正是通过氧化还原修饰靶分子来传递信号的。实验显示，活性氧可以通过氧化还原修饰靶分子活性中心的巯基传导信号。如上皮生长因子作用于细胞时产生的O2・ˉ氧化还原修饰蛋白酪氨酸磷酸酶第215位点的Cys，抑制其活性。

2.2调节细胞的氧化还原状态

谷胱苷肽（glutathione，GSH）和硫氧化蛋白（thioredoxin，Trx）是维持细胞氧化还原状态重要的巯基氧化还原反应系统。活性氧可通过改变谷胱苷肽总水平和氧化型谷胱苷肽与还原型谷胱苷肽的比例调控氧化还原的信号转导。细胞还原型GSH减少与血管内皮细胞增生减少和纤维原细胞增生增多有关[5]。Trx是一种多功能的小分子蛋白，通过直接与蛋白结合调控蛋白活性。活性氧可通过氧化Trx传递信号[6]。

3活性氧的信号转导途径

尽管活性氧参与细胞多条信号通路的调控，但活性氧作用的确切部位尚未完全阐明，目前越来越多的证据显示，活性氧可能通过改变细胞氧化还原状态或与某些蛋白质直接作用，调节信号转导通路中细胞膜到细胞核不同水平多种信号转导分子的活性，完成其信使分子的功能。

3.1调节蛋白质的磷酸化与脱磷酸化

蛋白质磷酸化是指由蛋白激酶催化的把ATP或GTPγ位的磷酸基转移到蛋白质氨基酸残基上的过程。其逆转过程是由蛋白磷酸酶催化的，称为蛋白质的脱磷酸化。外源活性氧或细胞接受其它信号后产生的活性氧常会引起细胞内某些蛋白激酶或磷酸酶活性的变化，从而激发一系列磷酸化、脱磷酸化反应的信号传递。如表皮生长因子与其受体结合诱导生成的H2O2激活蛋白酪氨酸激酶，而在同一刺激下诱导生成的O2・ˉ抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的活性[7]。除了蛋白酪氨酸激酶/蛋白酪氨酸磷酸酶外，活性氧的某些信号传导过程还通过激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）[8]、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）[9]和有丝分裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）[10]实现。

3.2介导转录因子的激活

细胞外信号向细胞内传递的一种方式是通过信号级联放大作用由转录因子的蛋白质传递到细胞核诱导特异基因表达。有资料表明，活性氧可以调控转录因子的激活。如转录因子NF-κB未激活时是由3个亚基组成的三聚体，其中一个IκB亚基起抑制活性作用，活化时IκB降解，NF-κB则由两个亚基P50／p65组成。H2O2和O2・ˉ能激活NF-κB，活化的NF-κB可与DNA结合诱导特异基因的表达[11,12]。

3.3调节Ca2+信号

细胞内游离Ca2＋浓度的变化与细胞的多种生物学效应密切相关。细胞质内Ca2＋浓度取决于细胞膜和内质网、线粒体上的钙泵和钙通道活性或开放程度。细胞内质网上与钙离子通道相关的IP3受体和ryanodine受体及Ca2＋-Na+交换体都受氧化还原的调控[13]。

目前，在ROS信号传导机制方面的研究多集中于活性氧作用于细胞时细胞发生的生理变化，以及在细胞因子或外界因素作用于细胞内ROS时产生与发生的生理变化之间关系的探讨。虽然对ROS信号传导作用已有所认识，但要彻底搞清ROS信号传导的机制并使之服务于人类，还有许多问题有待深入研究。如作为第二信使的ROS是如何产生的，直接刺激ROS产生的信号分子与ROS直接作用的下游分子是什么R0S作用于靶分子的准确部位在哪里等。

参考文献

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