阿司匹林抵抗

摘要：阿司匹林的抗血小板聚集作用在心脑血管疾病的预防治疗中得到广泛应用, 但阿司匹林抵抗的出现限制了其临床疗效。本文综述了阿司匹林抵抗的概念、发生率、相关因素、可能机制及治疗策略等方面的研究进展。

关键词：阿司匹林；阿司匹林抵抗；机制

中图分类号：R973+.2文献标识码：E文章编号：1672-979X(2007)01-0072-04

Clinical Research Development of Aspirin Resistance

BU Xiu-ling1, LIANG Min1, ZHANG Wen1, WANG Jian-zhu2, LI Jun1

(1. Shandong Provincial Hospital, Jinan 250021, China; 2. School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012, China)

Abstract：Although the action of anti-platelet aggregation of aspirin has been applied extensively to prevent the occurrence of cardiac cerebrovascular disease, aspirin resistance restricts its clinical effect. This article summarizes the definition, prevalence, correlation factor and mechanism of aspirin resistance and points out its therapy strategy.

Key words：aspirin; aspirin resistance; mechanism

阿司匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有着广泛的应用。多年来临床试验已提供了强有力的循证医学证据，证实心、脑及外周血管疾病患者应用阿司匹林，可减少各类栓塞和血栓形成事件约23%[1]。然而有的患者尽管长期服用常规剂量的阿司匹林，但实验室检测发现其血小板聚集能力不能被很好地抑制，这种现象称为“阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）”。

1阿司匹林抵抗的概念

阿司匹林抵抗的定义是以临床和实验室的发现为基础的[2, 3]。

1.1临床阿司匹林抵抗（clinical aspirin resistance）

对于依从性好的患者来说，临床上使用治疗量的阿司匹林仍有部分发生动脉血栓性血管事件，加大治疗剂量，不仅未能达到治疗及预防的目的，反而不良反应增加，称为“临床阿司匹林抵抗”。通过临床阿司匹林抵抗的评估可以确定动脉栓塞高危患者，并可通过某些干预措施来预防随之引起的致死或致残,因而有更大的临床价值。

1.2生化阿司匹林抵抗（biochemical aspirin resistance）

实验室检查在一项或多项血小板功能实验中，阿司匹林不能发挥预期的抗血小板效应，称为“生化阿司匹林抵抗”。实验室生化阿司匹林抵抗诊断标准必须具有临床价值，其结果必须与临床应用阿司匹林患者发生血管事件相一致；实验室检查总获益不能引起另外的不良后果及过重经济负担。

2阿司匹林抵抗的发生率

早期阿司匹林抵抗的发生率是8%~45%[4]。其差别如此之大，可能是由于不同的血小板研究方法，不同的阿司匹林抵抗定义，以及样本量的不同所致。Gum等[5]通过测定血小板集合度发现阿司匹林抵抗和半应答者的发生率分别是5%和24%，通过PFA-100（platelet function analyzer）测定发现阿司匹林抵抗的发生率是9.5%。

3阿司匹林抵抗的分型

阿司匹林抵抗分为3类：（1）药动学抵抗增加阿司匹林剂量后可抑制血小板聚集，有人称之为小剂量阿司匹林不敏感；（2）药效学抵抗增加阿司匹林剂量也不能抑制血小板聚集；（3）假性抵抗阿司匹林可以抑制血小板聚集，但血小板对胶原的敏感性增加，当血中胶原水平升高时，阿司匹林不能完全抑制血小板聚集。

4阿司匹林抵抗的相关因素

研究显示，与阿司匹林抵抗可能相关的因素包括：年龄、性别、吸烟情况、血红蛋白水平、缺血性心脏病、高脂血症及阿司匹林的剂量。在研究中，阿司匹林抵抗者及半反应者比阿司匹林敏感者的年龄更大，女性患者更易发生，并且其血红蛋白的水平较低（但都在正常范围内）[5]。尽管曾有试验显示吸烟与阿司匹林抵抗正相关，但在此研究中阿司匹林敏感者中的吸烟者更多。

5阿司匹林抵抗的可能机制

尽管人们对阿司匹林抗血小板的作用已有大量的研究，但阿司匹林抵抗的原因和机制尚不清楚。在用药者依从性良好的前提下，关于阿司匹林抵抗的原因有下列假说。

5.1用药剂量与阿司匹林抵抗的关系

尽管低剂量阿司匹林能够完全抑制环氧化酶-1（cycloxygenase-1，COX-1）,但某些患者可能需要更高的剂量才能达到所需要的抗血小板效果。对低剂量阿司匹林（75～150 mg）只有部分反应的28例脑卒中患者，将阿司匹林剂量增加到1 300 mg，其中25例患者的血小板聚集反应被完全抑制，表明阿司匹林对血小板功能的抑制作用存在剂量依赖性，但仍有8%（3/28）的患者表现为阿司匹林抵抗[4]。较高剂量阿司匹林能否避免阿司匹林抵抗问题一直存在争议。

5.2药动学的影响

阿司匹林抵抗可能与患者对阿司匹林不耐受、吸收差、体内代谢变化或由于体重过重但选择剂量过低而未产生足够的作用有关[6]。

5.3与环氧化酶COX有关

这可能是阿司匹林抵抗的重要机制，血栓素A2（thromboxine A2，TXA2）合成过多主要与COX-1基因多态性[7]和COX-2的过度表达有关。

5.3.1COX-1基因变异COX-1是花生四烯酸转化生成TXA2的关键酶。阿司匹林通过乙酰化COX-1活性中心的丝氨酸-530（Ser-530）不可逆的抑制COX-1，从而阻止TXA2的合成，达到抗血小板的作用。研究表明，阿司匹林作用的COX-1氨基酸位点是接近碳端，用其他氨基酸代替丝氨酸，则不能被阿司匹林不可逆灭活，丝氨酸530位点的基因发生变异可能与产生阿司匹林抵抗有关。目前关于COX-1的基因变异与阿司匹林抵抗的关系尚未明确。

5.3.2COX-2过度表达COX-2结构类似于COX-1，可以转化为前列腺素（PG）生成PGH，进而产生TXA2，在炎症和细胞生长方面起重要作用，但阿司匹林对COX-2的抑制作用远低于COX-1。正常情况下血小板和体内大部分细胞无COX-2的表达，但在炎症等因子刺激下，血管内皮细胞、单核细胞和血小板均可表达COX-2。研究显示，动脉粥样硬化板块中的单核细胞在炎症刺激下COX-2的表达可增加10～20倍，且能不断地合成TXA2因此可以推测，COX-2基因的过度表达是急性冠脉综合征存在阿司匹林抵抗的主要原因[8]。

5.4血小板糖蛋白基因多态性

5.4.1血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa基因多态性[9]定位在17号染色体上的血小板糖蛋白Ⅲa亚单位基因出现单核苷酸变异，导致二等位基因PIA1/A2的产生。PIA2 阴性患者，易产生阿司匹林抵抗，使临床再发血栓事件几率增加，冠状动脉介入术后亚急性血栓的发生率增加5倍。但也有人指出，血小板膜糖蛋白基因Ⅲa PIA1/A2多态性和血小板功能变化不一致，他们否认血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa基因多态性和阿司匹林抵抗有关[10]。

5.4.2血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa基因多态性[11,12]血小板膜糖蛋白Ia基因多态性可增加血小板膜胶原受体的密度，后者使血小板黏附胶原的功能增加4倍，导致阿司匹林疗效降低，血栓形成。

5.5旁路激活途径[13,14]

花生四烯酸经过脂酶非氧化途径生成异前列烷（isoprostane），它是氧化应激的产物，不仅能反应氧化损伤，而且是前列腺素类化合物作用的生理模拟剂。8-iso-PGF2在血小板膜上的受体类似于TXA2受体，它单独存在可引起血管收缩，并促进血小板黏附和减弱氧化剂的促黏附、促聚集作用，但不引起血小板聚集。在腺苷二磷酸（ADP）、胶原等诱导剂共同存在时，可引起血小板聚集,其作用不被阿司匹林所拮抗。在氧化应激时，患者的isoprostane水平升高，可以导致血小板活化，血栓形成，而阿司匹林不能抑制isoprostane水平升高所致的血栓形成。

5.6药物相互作用

最可能与阿司匹林发生相互作用的非甾体抗炎药是布洛芬。布洛芬与COX-1的阿司匹林结合位点结合，通过空间立体结构阻碍阿司匹林乙酰化Ser-530发生反应，从而抑制其抗血小板效应，可能是导致阿司匹林抵抗的原因之一[13]。

5.7儿茶酚胺水平增加

运动可通过提高Ⅷ因子水平及血小板活性影响凝血功能，阿司匹林治疗的患者运动后血小板聚集增加，可能与儿茶酚胺水平增加有关。体育运动及其它应急情况下，儿茶酚胺水平增加可能导致阿司匹林抵抗[15]。

5.8血小板对刺激的敏感性增加[16]

(1) COX-2产生增加，导致阿司匹林抵抗。膜磷脂在脂多糖、炎症因子、内皮素等刺激下，COX-2蛋白显著升高，前列腺素内过氧化物合成增多，导致TXA2/前列环素(prostacyclin,PGI2) 比例失衡，血栓形成；(2)血小板对胶原的敏感性增加，导致阿司匹林抵抗。阿司匹林只能部分抑制低浓度胶原所致的血小板聚集，而血小板对胶原的敏感性增加，使血栓素合成和血小板活性增加，血栓形成，故产生阿司匹林抵抗；(3) 血小板对ADP的敏感性增加，导致阿司匹林抵抗；(4) 高脂血症增加血小板活性，与阿司匹林抵抗有关。

6阿司匹林抵抗的治疗策略

研究表明，在高危患者中，大剂量阿司匹林(500-1500mg/d)的抗血栓效果并不优于低剂量阿司匹林(75-150mg/d)，但大剂量可能引起更多的副作用。因此应用大剂量阿司匹林并不合适。在防治急慢性心血管事件中，COX-1一直被用做阿司匹林作用的靶部位，而现在看来仍然不够，COX-2也应成为干预的目标，适当加大阿司匹林的用量或同时应用选择性COX-2拮抗剂如西乐葆，可能起到更好作用。

TXA2在动脉粥样硬化过程中起重要作用。血小板TXA2受体(TP受体) 拮抗剂可以显著减轻动脉壁损伤，减少细胞间黏附分子的表达，而阿司匹林却无此作用。TP受体拮抗剂不但可预防动脉粥样硬化的进展。而且可预防与之相关的急性心血管事件。因此。未来较为理想的治疗方案可能是COX-2拮抗剂与TP受体拮抗剂的联合应用，这一方面避免了阿司匹林抵抗现象的发生，同时在防治动脉粥样硬化的急慢性事件方面也更加有效彻底。

新型血小板ADP受体拮抗剂如噻吩吡啶类药物(噻氯匹定ticlopidine和氯吡格雷clopidogrel) 的问世可为阿司匹林抵抗患者提供更多选择。噻氯匹定抑制ADP诱导的α-颗粒分泌。α-颗粒含有纤维蛋白、分裂因子等黏连蛋白；噻氯匹定还能抑制GPⅡb/Ⅲa 受体复合物同纤维蛋白结合位点的暴露。氯吡格雷能抑制ADP诱导的血小板聚集，减少阿司匹林抵抗现象，并充分发挥抗血小板效应，减少缺血事件，说明阿司匹林替代药物可作为阿司匹林抵抗的心血管病患者的更好选择。另外，在处理阿司匹林抵抗方面还需要注意患者个体的情况，如年龄、体重指数等；血小板更新频率快的患者宜给予大剂量阿司匹林，或间断给予大剂量阿司匹林；夜间血小板活性较高的患者宜晚上服药；急性冠状动脉综合征患者首次宜给予负荷量(320mg)药物，以最大程度地抑制血小板功能。

毫无疑问，阿司匹林是有效价廉且副作用较小的防治心血管疾病的药物。我国心血管病患者中广泛应用阿司匹林，但抗血小板作用到底如何却未见评价。阿司匹林抵抗现象存在情况如何，阿司匹林抵抗的相关因素等问题都有待深入研究。及时准确地预测阿司匹林抵抗，采取积极的防治对策,实施个体化治疗，是未来的研究方向。

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注：“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。”