脂联素与胰岛β细胞功能关系及机制探讨

摘要：脂联素是新近发现的脂肪组织特异分泌的一个具有重要功能的细胞因子，其具有抗糖尿病、抗炎、抗动脉粥样硬化等功能。胰岛β细胞分泌功能异常和凋亡是糖尿病发病机制中的重要环节。研究发现脂联素对胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性等有积极的作用，近几年研究也发现脂联素对胰岛β细胞功能有影响并拮抗其凋亡。所以脂联素有可能成为糖尿病及其并发症早期诊断的灵敏指标，也有望成为糖尿病及其并发症治疗的新靶点。

关键词：脂联素；胰岛β细胞；氧化应激

近年来，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，其治疗与预防已经成为全球所面临的重大的公共卫生问题，了解其发病机制一直是研究的重点及热点。胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌缺陷和是糖尿病的重要病理生理基础。脂肪组织可表达和分泌的多种脂肪细胞因子如肿瘤坏死因子、脂联素、抵抗素等。其中脂联素是近年来发现的具有改善胰岛素抵抗，抗动脉粥样硬化的重要的脂肪因子；其在延缓糖尿病及其慢性并发症的发生发展中起了重要作用。最近研究发现脂联素可能通过增加β细胞分泌，抑制胰岛β细胞凋亡而减缓糖尿病发生发展。

1脂联素与胰岛β细胞功能相关性研究

脂联素目前尚不能用于人体研究，但从大量流行病研究中我们可以发现脂联素与胰岛β细胞的关系。Minh[1]在118例病程较长的1型糖尿病患者中检测了脂联素与C肽，发现高脂联素与低脂联素组相比C肽更低，表明脂联素在1型糖尿病中与β细胞功能呈负相关。陈金锋[2]检测2型糖尿病及正常对照组血清脂联素水平。结果发现DM组脂联素水平明显低于NC组； DM组HOMAβ、I30/G30与脂联素正相关，此研究进一步提示脂联素与胰岛β细胞功能相关；特别是与早相胰岛素分泌指数显著相关。

多数研究发现，血浆脂联素与胰岛β细胞功能及肥胖相关[3]。然而在研究肥胖2型糖尿病男性患者后，却未发现脂联素与β细胞功能有相关性[4]，在对超重西班牙裔青少年的横断面研究证实，脂联素与胰岛素敏感性独立相关，但与胰岛素分泌或β细胞功能无关。

2脂联素影响β细胞分泌功能的可能机制

胰岛β细胞大量表达脂联素受体AdipoR1和AdipoR2，且表达水平明显高于肌肉和大脑组织， 和肝脏组织表达水平相当；但以AdipoR1占优势， 球形脂联素与AdipoR1有较强的亲和性。

在正常小鼠中，胰岛素的分泌不受脂联素的影响，但在脂联素基因敲除小鼠中，胰岛素水平正常或低于正常时均存在葡萄糖耐量减低；提高血糖水平也不能有效刺激胰岛素分泌。球形脂联素占优势的转基因鼠与非转基因鼠相比，前者在增加胰岛素敏感性的同时也刺激胰岛素分泌。故可以考虑脂联素在一定程度上是一种依赖于葡萄糖浓度的胰岛素促泌剂[5]。目前关于脂联素促进胰岛β细胞分泌胰岛素的具体机制尚不明确，虽然已有许多脂联素对胰岛细胞分泌胰岛素的体外研究，但研究结果仍未达到一致。脂联素对于正常大鼠体内外胰岛素释放的调节，结果表明在血糖5.6 mmol/L时，无论对于离体大鼠的胰岛，还是在体内，脂联素都显著促进胰岛素释放；但不伴有ATP、cAMP的升高、AMPK的磷酸化，而是通过增加胰岛素颗粒的转运及胞吐，从而增加胰岛素释放[6]。

通过研究发现，球形脂联素能使UCP-2和PPARγ的表达下调[7]。提示脂联素可能通过下调PPARγ的表达，进而使UCP-2的表达减少，ATP形成增加，促进Ca2+内流及β细胞胰岛素释放。

故脂联素可能是从多方面影响β细胞分泌，但研究结论仍未达到一致。且由于脂联素尚不能用于人体研究，其在人体中是否仍对β细胞有同样影响仍需进一步实验探讨。

3脂联素拮抗胰岛β细胞损害及凋亡

目前认为葡萄糖、游离脂肪酸（FFA） 、胰淀素以及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等物质在胰岛β细胞凋亡中发挥重要作用。近年来发现脂联素对胰岛β细胞凋亡有拮抗作用，主要是通过抑制IL-1β、IFN-γ和棕榈酸引起的胰岛β凋亡。

在以T细胞介导为主的1型糖尿病中，脂联素可以拮抗自身免疫或脂毒性导致的β细胞功能损害。研究发现1型糖尿病不会影响脂联素循环浓度，但会使脂联素受体表达减少，脂联素受体的减少导致T细胞增殖。而通过生活方式的干预可以增加脂联素受体，减少CD86的表达，从而抑制胰岛炎性而间接保护胰岛β细胞[8]。研究者通过用球形脂联素和全长脂联素，在不同时间下作用于血清饥饿的MIN6细胞及小鼠胰岛。观察细胞凋亡，发现球形或全长脂联素均增加ERK及AKt的磷酸化。由于AKt，ERK在细胞生长中有重要作用，min6细胞在经过脂联素干预后，细胞活性增加，而检测caspase-3也发现减少，证明脂联素可以拮抗小鼠胰岛β细胞的凋亡。

在体外实验中，研究者发现在不同葡萄糖浓度下培养大鼠β细胞，并经脂联素干预后其Caspase3表达显著降低，与Wijesekara研究一致。表明球形脂联素对高糖诱导的胰岛β细胞凋亡有抑制作用，以上实验给我们的启示是，在血清饥饿和糖毒性中，脂联素也可以通过介导ERK1/2和pI3k-AKt的活性。从而减少细胞因子以及游离脂肪酸的释放，并拮抗胰岛β细胞凋亡。

4结论

在近些年的研究中发现脂联素对胰岛β细胞功能有一定影响，但其具体机制仍未达成一致；除了脂联素增加胰岛素颗粒的转运及胞吐外，脂联素及其受体对胰岛素分泌的具体通路尚缺乏证据；且脂联素对胰岛β细胞是影响其增殖作用还是拮抗其凋亡仍需进一步研究。除了活化ERK1/2和pI3k-AKt通路，脂联素是否还会通过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）通路影响β细胞，在人胰岛细胞中脂联素是否发挥同样的作用也需要进一步的科学研究。脂联素作为一种重要的细胞因子，有改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性的重要作用，进一步阐明其对β细胞的影响有助于人类找到一种保护β细胞的新办法，减缓糖尿病发生发展，为糖尿病治疗带来新的契机。

参考文献：

[1]Minh Nguyet Pham，Huber t Kolb，Thomas Mandr up-Poulsen， et al.Serum adipokines as biomarkers of beta-cell function in patients with type 1 diabetes： positive association with leptin and resistin and negative association with adiponectin[J].Diabetes，2013，29：166-170.

[2]陈金锋 王雪琴 金艳.血清脂联素水平与2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的相关性[J].江苏医药，2011，37（6）：663-665.

[3]万春燕，刘芬，傅正伟脂联素的病理生理学研究进展[J].细胞生物学杂志，2009，31（2）：163-168.

[4]Eizadi Mojtaba， Goodarzi Mohammad Taghi* Relationship of serum adiponectin and beta-cell function in obese males with type 2 diabetes 2012[J].Asian J Pharm Biol Res，40-44.

[5]Yong-ho Leea ， Faidon Magkos et al.Effects of leptin and adiponectin on pancreatic β-cell function[J].Metabolism clinical and experimental，2011 ，（60） 1664-1672.

[6]Okamoto M， Ohara-Im aizumi M， Kub ota N， et al. Adiponectin induces insulin secretio n in vitro and in vivo at a low glucose concentration[J].Diabetologia 2008；51： 827-835.

[7]王适龙，钟惠菊，盛杰.球形脂联素对胰岛β细胞胰岛素分泌和凋亡的影响[J].中国糖尿病杂志，2010，18（12）：930-933.

[8]Terence T. L. Pang， Myriam Chimen.Inhibition of Islet Immunoreactivity by Adiponectin Is Attenuated in Human Type 1 Diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab， March 2013， 98（3）：1-11.