成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的临床研究

摘要：目的：研究获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的病因、临床特点和预后，，探讨治疗方案选择。方法：收集46例获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者，经过凝血五项检测、凝血因子测定等确诊，行维生素K1静脉滴注治疗。结果：（1） 本组46例获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症中灭鼠药中毒33例，华法林过量3例（占6.5%），10例原因不明（21.7%），最常见的为灭鼠药中毒继发（33/46例，占71.7%）。（2）患者出血出血症状重，表现多样，首发症状以肉眼血尿及皮肤瘀斑最常见；血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）均明显延长；（3）患者补充维生素K1注射液10～100mg/d治疗后24小时及48小时的PT、APTT较初入院结果均显著缩短（P

关键词：获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 凝血因子 凝血五项检测

基金项目：乌鲁木齐市课题（Y141310020）

成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症临床不多见，国内外报道多为鼠药中毒或香豆素类药物过量，以灭鼠药中毒继发多见，临床中毒史往往隐匿，且出血表现潜伏期长，易漏诊误诊。既往治疗多为输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、维生素K1等综合治疗，其中血制品价格高昂且有感染风险，目前血源紧张情况下，此种治疗更加重了治疗困难及风险，因此有必要探索更为经济有效的治疗方案。因此收集新疆医科大学一附院2009年1月至2015 年1月收治的46例资料完整的患者，分析病因、出血特点及预后，探讨治疗方案，为

准确治疗提供依据。

一、资料与方法

1.1研究对象：收集新疆医科大学一附院46例初诊获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者的临床资料，均为2009年1月至2015 年1月收治，其中男21例，女25例；年龄23-63岁，平均（32.6±3.3）岁。所有患者诊断符合文献标准[1]。

1.2方法：回顾性分析46例患者的临床资料，分析患者临床出血部位、有无继发贫血等特点。予维生素K1注射液10～100mg/d输注（该组患者因血源紧张，均未能输注血液制品），输注后24小时及48小时复查PT、APTT，并与入院时结果前后对比分析。疗效标准以出血表现停止，凝血功能或凝血因子测定恢复为有效。

1.3统计学处理？采用SPSS13.0软件包做统计学分析，计量资料采用t检验。

二、结果

2.1 本组46例获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症中灭鼠药中毒最常见，占33例（33/46例，占71.7%）；有3例基础病分别为房颤、下肢血栓、心脏瓣膜置换术后，病情需长期服用华法林却疏于监测，导致华法林过量而出血，占6.5%（3/46）；另有10例患者经凝血5项监测确诊，但无接触毒药史，无肝病史，考虑原因不明（10/46例，占21.7%）。

2.2患者均因自发性出血就诊，症状均较严重，多部位出血为主要表现，主要出血部位依次为皮肤瘀斑32例、肉眼血尿25例、粘膜出血包括口腔多发血疱22例、阴道出血11例、肌肉血肿3例、消化道出血2例，首发症状以肉眼血尿及皮肤瘀斑最常见；血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）均明显延长，分别为52.6±5.3秒，83.6±9.3秒。纤维蛋白原及血小板均正常，3例继发轻中度正细胞性贫血并证实为失血性贫血，肝肾功均正常，除外结缔组织病及获得性凝血因子抑制物可能，维生素K1治疗均有效。

2.3患者确诊后立刻静脉输注维生素K1注射液，有3例心脏及血栓基础疾病患者因担心凝血纠正过程中再发血栓，治疗以停用华法林为主，该组患者因病情均较重，出血明显，治疗以小剂量开始，予10mg/d开始；灭鼠药中毒患者中出血严重患者均予大剂量60-100mg/d；本组未收入有颅内出血或内脏出血的极重症患者，治疗后出血症状均明显减轻，均痊愈。治疗后24小时的PT、APTT分别为21.2±0.9秒，42.3±1.2秒，48小时的PT、APTT分别为16.7±0.4秒，36.2±1.1秒，较初入院结果均显著缩短（P

三、讨论

维生素K依赖性凝血因子包括第Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X因子及PS、PC、PZ，正常情况下肝脏的羧化酶将这些凝血因子氨基端的谷氨酸羧化为γ-羧基谷氨酸，使这些凝血因子获得凝血活性。此羧化酶的辅因子是维生素K氢醌，经过此过程，有活性的维生素K氢醌被氧化为维生素K2，3-环氧化物，后者被还原为维生素K1，维生素K1在还原酶作用下生成维生素K氢醌，这样完成了循环。当维生素K摄入不足、吸收障碍或活化异常时，这些凝血因子的谷氨酸不能被正常羧化，从而缺乏正常凝血活性，无法参与凝血反应，从而活性降低出现凝血障碍[2]。临床以成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症为主，往往有诱因。常见原因为肠道吸收不良，肠内胆盐缺乏、使用影响维生素K代谢的药物及毒物如华法令、灭鼠剂等香豆素类药物。其中香豆素类药物中毒或过量为成人维生素K依赖性凝血因子缺乏症最常见病因。本组患者出血表现多样，出血症状均严重，首发症状以肉眼血尿及皮肤瘀斑最常见。 46例获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症中灭鼠药中毒33例， ，占71.7%，为主要病因。上述临床特征均同文献报道。

目前多数单位认为成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症以综合治疗方案为主，即予大剂量维生素K1及新鲜冰冻血浆、凝血酶元复合物等[3-5] 。其中血制品价格高昂且有感染风险，目前血源紧张血制品获得困难，综合治疗加重了经济负担及风险，因此有必要探索更为经济有效的治疗方案。Weitzel [6]等认为治疗首选大剂量维生素K，如无危及生命的出血应尽量减少血浆或血液制品的使用。国内陈海飞等[7]也证实了此观点。天然形式维生素K发生中毒的可能性很小，毒性主要来自于其水溶性合成类似物，其中维生素K3最为明显，合成的K3如不是经肠途径使用，可产生致死性贫血、高胆红素血症和严重黄疸，但引起毒性阈值至少是需要量1000倍以上。该组患者均因血源紧张，均未能及时输注血液制品，确诊后立刻静脉输注维生素K1注射液10-100mg/d，治疗后24小时的PT、APTT较初入院结果均显著缩短（P

成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症极易漏诊误诊， 来势凶险，有必要选择起效迅速安全的治疗方式。本研究提示可首选大剂量维生素K1治疗，但本组未收入有颅内出血或内脏出血的极重症患者，因此临床有必要进一步危险度分层选择合适治疗方案，为医疗安全打好基础。

参考文献：

[1] 邓家栋，杨崇礼，杨天楹等. 临床血液学 [M].上海：科学技术出版社，2001：1434-1435.

[2] Wasley LC，Rehemtulla A，Bristol FA，et al.PACE/furin can process the vitamin K-dependent profactor Ⅸ precursor within the secretory pathway[J].J Biol Chem，1993，268：8458-8459。

[3]王婷婷，王昭？，崔华等.获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症45例临床分析[J].中国综合临床，2010，26（10）： 1020-1023

[4]陈懿建，张立群，万通等. 92例获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症临床研究[J]. 中华血液学杂志，2012，？33（3）： 236-237

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[6] Weitzel JN，Sadowski JA，Furie BC，et al.Surreptitious ingestion of a long-acting vitamin Kantagonist/rodenticide，brodifacoum：clinical and metabolic studies of three cases[J].Blood，1990，76（12）：2555-2559，

[7] 陈海飞，唐杰庆，金玲娟等. 成人获得性依赖维生素K凝血因子缺乏症的维生素K的序贯治疗[J]. 中国医师杂志，2011，？13（10）： 1414-1416