抗生素临床应用思路分析

【摘要】随着高致病耐药菌，如耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等的不断出现，多种耐药菌的不断出现，临床上对新抗生素的需求变得十分迫切。环脂肽类化合物以其独特的化学结构和作用机制，具有较强的广谱抗革兰阳性菌的活性，成为当今新抗生素应用关注的热点。

【关键词】环脂肽类抗生素 结构特征 物化性质 抗菌活性

中图分类号：R978.1 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2012）2-240-02

1 环脂肽类抗生素的结构特征与物化性质

环脂肽类抗生素属于微生物次级代谢产物，经细胞非核糖体途径合成。非核糖体途径的肽合成不依赖mRNA为模板，也不以tRNA为载体，而是通过非核糖体肽链合成酶(nonriosomalpeptidesynthetases，NRPS)识别特定的氨基酸并连接形成的，一类分子中具有环状结构的脂肽类化合物，其结构特征为:分子中包括一个十肽环和一个1～3个氨基酸组成的尾链，在尾链的N末端还连有脂肪酸。十肽环由氨基酸和非蛋白质源氨基酸(如Orn、OmAsp、3mGlu等)按照酰胺键或酯键构成肽环或羧酸肽环。根据其结构是否严格按照酰胺键形成肽环，可以分为环肽类(cyclicpeptides)和环缩肽(cyclicdepsipeptides)。环缩肽类化合物的肽环中，除正常的酰胺键外，还具有由C端氨基酸羧基和氨基酸(Thr或Ser)羟基形成的酯键。除了具有相同的环脂肽结构外，环脂肽类抗生素在其十肽环的相同位置上还具有相同或类似的氨基酸残基。环脂肽类抗生素分子结构中既含有亲水性氨基酸，又含有脂链以及疏水性氨基酸，表现出两亲性的生物学特性。环脂肽类抗生素多为酸性，在中性pH下分子带负电荷，具有很好的水溶性。同时，脂链和疏水性基团的存在，使其具有很好的脂溶性，容易与细菌磷脂层反应。脂肽类化合物两亲性的理化性质，决定了其良好的抗菌效果。

2 环脂肽类抗生素的抗菌活性

2.1 抗菌活性

体外抗菌研究显示，环脂肽类抗生素对15个属35个种的革兰阳性菌都有抑制作用(其中大多数菌株的MIC≤1μg・mL-1)。重要的是，它具有抑制耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和MRSA，VRE等耐药菌活性的作用。对革兰阴性菌无效。环脂肽类抗生素对于革兰阳性菌有很好的抗菌效果，其抗菌活性在不同程度上均依赖于Ca2+浓度。在缺乏Ca2+时，达托霉素和A54145的抗菌活性很小或几乎没有。只有Ca2+浓度为1.25mmol・L－1时两者的抗菌活性才达到最大。达托霉素与Ca2+结合后结构发生改变，增加其分子的两亲性减少带电荷，使其更有利于与细菌磷脂反应。通过结构改造的方法来增强该类抗生素的抗菌活性，减少体内毒性。对达托霉素的药效学研究表明，达托霉素的抗菌谱基本涵盖近20年世界范围内收集的所有革兰阳性病原菌，而且对临床上出现的高致病性耐药菌有很好的疗效。此外，由于其作用机制与现已上市的各类抗菌药物都不相同，也不存在交叉耐药性的问题。

2.2 抗菌机制

达托霉素与磷脂膜的相互作用是其抑菌机制的基础，其抗菌作用机制目前有3种假说:耗散膜电位，干扰合成肽聚糖的前体物摄取;抑制革兰阳性菌细胞膜特有组成部分――脂磷壁酸(LTA)合成;达托霉素分子插入细胞膜并发生低聚化，形成离子通道或更大孔隙，使细胞内离子外溢导致细胞死亡。达托霉素能在多个方面破坏细菌膜功能，并迅速杀死革兰阳性菌。除了能作用于大多数临床相关革兰阳性菌外，更重要的是它在体外对已呈现甲氧西林(methicillin)、万古霉素和利奈唑烷等耐性药性质的分离菌株具有较强活性。这与其独特的作用机制有关，决定这类抗生素与其他抗生素无交叉耐药性。达托霉素的作用靶点不是青霉素结合蛋白，而是通过非可逆性结合在细菌细胞膜上，干扰细胞的复制，导致细菌迅速死亡。此外，达托霉素的亲脂链可以嵌入细胞质膜，导致钾离子渗出，引起细胞膜的去极化，破坏离子梯度。缺乏合适的离子梯度，细菌胞内的三磷酸腺苷合成受到阻遏，因而细菌的蛋白质、RNA和DNA合成也同时受到抑制。

3 达托霉素的适应证与不良反应

2003年9月，美国食品与药物管理局(FDA)经过快速审理程序批准注射用达托霉素(daptomycin，商品名cubicin)。2006年FDA又批准了达托霉素的新适应证，用于治疗菌血症和右侧心内膜炎。在不同实验动物中，达托霉素可产生肌肉、神经、肾脏和肠胃道的毒性;骨骼肌肉对达托霉素的不良反应最敏感。健康志愿者接受该药多剂静脉给药后可出现一过性肌无力、肌痛及肌酸磷酸激酶(CPK)升高，以上不良反应在中止用药后自行消失或部分逆转。实验显示1日内给药数次比1日1次给药的毒性略大，提示1次给药能有更多的时间来修复亚临床的肌肉损害，减轻肌肉毒性。对出现肌病或CPK水平高于1000U・L－1者或大于正常值上限5倍时忌用。对重症肌无力、震颤麻痹、肾功能不良者慎用。

4 关注达托霉素临床应用

达托霉素除了应用于FDA批准的适应证外，对其他耐药性革兰阳性菌引起的感染尚处于临床研究阶段。体外研究表明，达托霉素在体外与多种抗生素有协同抑制作用。目前为止，还没有发现达托霉素与其他抗生素有拮抗作用。难治性院内MRSA感染，由于达托霉素可与革兰阳性杆菌细胞膜非可逆性结合，导致细胞膜快速去极化和细胞死亡。与万古霉素不同，达托霉素可维持较高浓度，并可杀灭处于静止期的革兰阳性杆菌。

2011年1月美国感染病学会(IDSA)了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南。其中达托霉素作为治疗复杂性皮肤软组织感染建议使用，剂量为每日1次，4mg・kg－1静脉给药;对MRSA引起的心内膜炎和瓣膜炎，推荐的用量为每日1次6mg・kg－1，静脉给药至少2周;对MRSA引起的骨、关节感染及骨髓炎建议用量为每日1次6mg・kg－1;对难治性MRSA感染，万古霉素治疗失败者，指南建议用高剂量达托霉素10mg・kg－1・d－1。

针对社区获得性肺炎住院患者的Ⅲ期临床试验中，达托霉素的疗效并不理想，临床有效率为79%，而头孢曲松(2g・d－1)的临床有效率为87%。由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存在大大降低了达托霉素的疗效。达托霉素不用于肺炎患者的治疗。应用达托霉素者警惕嗜酸粒细胞性肺炎发生，2010年7月29日，美国食品药品监督管理局(FDA)信息，使用静脉内注射药物达托霉素(daptomycin，Cubist制药公司生产，商品名Cubicin)可能引起嗜酸细胞性肺炎的问题提醒患者以及医疗专业人员。FDA在评估过程中使用以下指标来确定达托霉素引起的嗜酸细胞性肺炎病例:(1)在使用达托霉素期间发病;(2)发热;(3)呼吸困难，因需氧量增加而胸闷，需要机械辅助换气;(4)胸部X射线或CT扫描显示新的浸润;(5)支气管肺泡灌洗显示嗜酸粒细胞比例＞25%;(6)停药后临床症状改善。根据上述标准，FDA在评估中确认了2004至2010年以来7例与达托霉素相关的病例，其中6例来自不良事件报告系统，1例来自医学文献。这7例确诊病例还并存以下情况:将达托霉素用于未经FDA批准的适证，包括骨髓炎(n=4)、人工髋关节感染(n=1)、肠球菌心内膜炎(n=1)及主动脉瓣心内膜炎(n=1);接受达托霉素治疗的患者年龄介于60～87岁。达托霉素作为首个应用于临床的环脂肽类抗生素，至今尚未有交叉耐药菌的报道，临床耐药菌株的出现几率极低(0.2%)。对达托霉素临床应用方面的研究仍在进行，随着使用人群的增加，还应关注新的不良反应。由于环脂肽类抗生素结构和作用机制的独特性，对其构效学的研究，试图通过结构改造的方法来增强该类抗生素的抗菌活性，减少体内毒性，寻找新的衍生物，对其应用前景人们给予很大的期望，但合理用药，控制抗菌药物的滥用，是减少耐药菌产生有效地治愈感染的重要措施。世界卫生组织将《世卫组织控制抗菌素耐药性全球战略》作为2011年世界卫生日的主题，并呼吁控制抗生素耐药性还需更加努力。

参考文献

[1]徐业成，苗丽，雷小红，等．达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展[J]．国外医药:抗生素分册，2007，28(5):219.

[2]任晓蕾，张海英，李玉珍．环脂肽类抗生素达托霉素[J]．中国新药杂志，2009，18(12):1075.