抑制剂专利技术分析

1芳环侧链的修饰

芳环侧链位引入乙氧基/丙氧基则可显著降低PDE5抑制剂的IC50,研究表明,乙氧基/丙氧基上的O原子能与嘧啶环上的NH形成分子内氢键,从而可以保证整个分子环的共平面,以便药物分子能很好地进入PDE5的疏水空间,是提高活性所必需的;位引入氨磺酰基,可以增强PDE5抑制剂的活性。

WO94/28902A1、US6200980B1等主要采用4-烷基-哌嗪磺酰基结构对苯环进行结构修饰,WO2008024494A1、CN1517349A、CN1629163A等进一步细化以本领域常规基团对哌嗪磺酰基进一步结构修饰,WO0216364A1进一步细化以含有聚乙二醇结构修饰哌嗪磺酰基以提高水溶性;US6200980B1、WO2008024494A1、CN102134242A、CN102382129A等以杂环(高哌嗪、哌啶、咪唑、吡啶、吗啉等)替代哌嗪环,WO0027848A1、WO2007056955A1、CN103374002A中将哌嗪磺酰基替换为磺酰胺氮原子单取代或多取代的结构修饰,CN101456862A中将哌嗪磺酰基替换为取代的胍基结构在具备PDE5抑制活性的同时提高对PDE6的选择性,WO0164677A1、US6200980B1中将磺酰基替换为链结构。

2吡唑环的改造

研究人员曾用各种杂环替换结构中的吡唑环,而后又在吡唑环部分引入不同的侧链,包括烷基、芳香基和杂环。WO99/24433A1、WO01/47928A1、WO94/00453A1分别公开了三种咪唑并三嗪酮新颖结构化合物,WO93/07149A1公开了[3,4-d]类型的吡唑并嘧啶酮结构,WO94/05661A1公开了吡啶并嘧啶酮结构,CN1552714A公开了吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮结构,WO01/60825A1公开了吡咯并[4,3-d]嘧啶-7-酮结构,WO93/12095A1、US5721238A、CN101429166A公开了苯并嘧啶酮结构。

此外,也有诸多专利采用S原子替代嘧啶酮中O原子以及采用氘代进行结构修饰的改造思路如:CN1712403A公开了具有硫代伐地那非结构特征的化合物,WO2003039439A1公开了具有西地那非结构特征的氘代化合物。

从上述专利记载的结构改造思路和特点可以了解到,针对西地那非和伐地那非的改进点比较集中和深入,主要深入的针对芳环侧链的修饰以及含氮杂环的改造,通过对上述与活性密切关联的结构进行改造及修饰来开发针对PDE5选择抑制活性更强同时毒副作用更小的化合物,为那非类PDE5抑制剂的改造及研发方向提供参考。

作者：杨森 单位：国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心