雌激素和细胞因子与骨性关节炎的关系

[关键词]雌激素；细胞因子；骨性关节炎

[中图分类号] R684.3 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）12（b）-010-02

骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是老年人的常见病，是活动关节的一种慢性、进行性疾病，以关节软骨基质崩解、减少、骨赘形成、滑膜无菌性炎症为特征。其病变涉及整个滑液关节，包括软骨、滑膜和软骨下骨。其病因及发病机制至今尚未完全明确。一般认为是生物力学、机体衰老、免疫反应、遗传学改变等因素引起的关节退行性疾病。目前，对雌激素和细胞因子与骨性关节炎的关系研究比较热门，现就它们之间的关系作如下简要综述：

1 雌激素与OA

国内曾报道有女性在初潮前有膝部骨性关节炎症状，测其雌激素水平很低，在初潮后雌激素水平升至正常，其关节炎症状则很快消失[1]。绝经后妇女比同龄男性更易出现髋、膝骨性关节炎的症状，并且女性髋、膝骨性关节炎进展得更快[2]。对女性患者的血清雌二醇水平进行测定，发现骨性关节炎与雌二醇水平的降低有密切的关系[1]。流行病学调查也证实，雌激素减退有增加患骨性关节炎的可能性[3]。Hoegh-andersen P等[4]用去势大鼠成功建立绝经后骨性关节炎模型也说明雌激素水平的下降和骨性关节炎的形成存在着密切的关系。

目前已经证实包括人在内的许多动物的关节软骨细胞和生长板软骨细胞上都存在雌激素受体(ER-α，ER-β)[5,6]，这充分说明关节软骨是雌激素的靶组织。

ER-α或ER-β基因敲除后的小鼠表型证实两种受体对生殖的成熟有不同的作用，说明雌激素不同受体可能具有不同的功能，所以阐明雌激素对软骨代谢的作用可能要从不同的受体机制出发。有学者认为ER-α基因多态性与膝关节放射学骨性关节炎有关，尤其是与骨赘关系密切[7]；考虑ER-α基因变异可能与骨性关节炎有关。相关的ER-α基因多态性研究结果也显示遗传因素可能影响软骨对雌激素的敏感性，PpXx表型和全身性骨性关节炎密切相关。ER-α和ER-β是否具有不同功能还需要进一步的深入研究。

2 细胞因子与OA

软骨基质的正常结构和功能依赖于合成代谢和分解代谢的平衡，此平衡是通过细胞因子来调控的。根据细胞因子对代谢的调节作用特征将其分为分解性细胞因子和合成性细胞因子， 两者之间的平衡维持着软骨基质合成代谢和分解代谢的平衡， 两者之间的平衡、失衡是骨性关节炎软骨基质的降解和破坏的根本原因。

2.1 促分解性细胞因子

目前对促进软骨细胞分解代谢的细胞因子研究最多的有IL-1和TNF-α。IL-1对OA的影响是多方面的，它主要有IL-1α和IL-1β两种，具有相似的生物活性，虽然两者分子量相近，但同源性还不到26%，都能刺激金属蛋白酶组织抑制剂(TMP)和基质金属蛋白酶(MMP)的合成[8]。其中IL-1β通过诱导关节软骨细胞合成NO促使MMP-14、MMP-9、MMP-3合成，或通过上调软骨细胞整合素受体信号传递介导MMPs的产生[9]。管剑龙等[10]研究表明，IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和双氯芬酸钠均能显著诱导单层软骨细胞MMP-9活性，但对于MMP-2活性无显著影响，其中IL-1β的作用较TNF-α强。目前证实软骨细胞膜上分布有可结合IL-1的受体，正常软骨细胞膜上IL-1 受体数量是OA 软骨细胞膜上的50%。高水平的IL-1与软骨细胞膜上的受体结合，形成激素-受体复合物，通过第二信使( cAMP、GTP)等信息传递系统，将改变的信息输送到细胞内，干扰细胞的正常代谢活动[11]。IL-1不但能抑制关节软骨细胞合成特征性的基质成分Ⅱ型胶原和PG，诱导关节软骨细胞表达Ⅰ、Ⅱ型胶原，促进关节软骨细胞发生反分化，还能刺激关节软骨细胞分泌降解软骨基质成分的蛋白酶[12]。

TNF-α在OA软骨退变中也起到重要作用。TNF-α的作用机制类似于IL-1，包括促使MMP的生成，抑制软骨基质的合成等[13]。近期研究表明，它是通过MEK1/2和核因子(NF)-κB的途径来抑制Ⅱ型胶原和连接蛋白基因表达的，进而干扰了关节软骨的合成和重建[14]。

除了具有促分解代谢的作用外，IL-1和TNF-α也具有抑制软骨细胞合成代谢的作用。研究表明，这些细胞因子单独或联合应用能够抑制蛋白多糖和Ⅱ型胶原的合成。它们诱导软骨细胞合成前列腺素PGE-2、一氧化氮（NO）及其他产物，通过自分泌的形式调节软骨细胞的合成和分解代谢活动。IL-1通过环氧化酶(COX)-2的增加促进PGE-2的生成，而PGE-2则通过下调Ⅰ型胶原而刺激Ⅱ型胶原基因表达的负反馈机制。

一方面，软骨细胞在IL-1和TNF-α环境中的合成代谢和分解代谢活动加快了，最终使得细胞外基质(ECM)更新率增加。长时间暴露于这些炎症因子的最终结果是促使软骨的进行性退变。IL-1和TNF-α所诱导的ECM更新率的加快，为受损后退变的软骨基质提供一个修复机制，以适应因机械应力或其他环境因素所造成的关节软骨损伤或病变。

此外，最近发现趋化因子在OA退变中也起着重要作用。趋化因子是一类具有趋化作用的小分子多肽，能吸引免疫细胞到局部产生免疫应答。主要的趋化因子有CXC和CC两大类，它们以及相应的受体在人类的软骨细胞都有表达，而且在OA关节软骨中表达增多[15]。趋化因子通过诱导产生一些相关的酶来参与软骨的破坏，主要是N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)和MMP。NAG是OA滑液中主要的溶酶体糖苷酶，具有催化水解氨基葡萄糖多聚糖的作用，进而造成软骨的破坏。

2.2 促合成性细胞因子

2.2.1 胰岛素生长因子(IGF) IGF家族由两种相关多肽组成，即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，两者结构和体外活性均相似，但在体内生物学效应不同，在各种生长因子中第一个被确认对关节软骨有自分泌调节作用的是IGF-Ⅰ。蓝旭等[16]研究证明，IGF-Ⅰ可促进软骨细胞DNA合成、细胞分化增殖和提高细胞成熟度，同时也增加整合素的表达[17]。软骨细胞的培养中发现，IGF-Ⅰ能刺激软骨细胞合成Ⅱ型胶原和蛋白多糖，还能刺激软骨细胞集落形成和细胞增殖。在OA软骨细胞中，IGF和IGF结合蛋白(IGFBP)都比正常组增高，而且在软骨的表面、中间和深层都有发现。另外，IGF增高的程度与软骨损害的程度相关，可以看作是机体对损伤的一种积极反应[18]。血清IGF-Ⅰ水平低与骨质疏松时骨量丢失有关，而IGF-Ⅰ含量与骨刺形成呈正相关[19]。

2.2.2 转化生长因子-β(TGF-β) TGF-β是一大类多功能细胞因子，广泛参与软骨细胞的增殖分化过程， TGF-β能促进软骨细胞有丝分裂，拮抗IL-1和TNF-α作用，刺激软骨细胞合成胶原，对胶原的合成具有双重调节作用。最终取决于它与其他细胞因子的平衡。Morales TK等[20]在体外关节软骨培养时发现， TGF-β能增加软骨细胞合成PG，抑制其降解，并维持ECM中PG浓度的相对稳定。另外，有学者认为TGF-β对原代培养的兔关节软骨细胞抑制胶原合成的作用机制是：TGF-β激活蛋白激酶系统传递信号到胞内，使Ⅱ型胶原基因第一内含子的增强子与白结合，抑制Ⅱ型胶原基因的转录启动。有研究表明，TGF-β在OA骨赘和滑膜增生中起了重要的作用，因此在今后的OA治疗中可能成为一个新的切入点。

3 雌激素与细胞因子

软骨(包括软骨细胞及其基质)及软骨下骨的破坏是OA的主要病理表现。雌激素可以直接或间接地作用于滑膜关节及其邻近的多种细胞成分，如软骨细胞、滑膜细胞、软骨下成骨细胞及破骨细胞等，促使这些细胞分泌各种因子。其中各种因子又通过自分泌、旁分泌或内分泌的方式调节这些细胞的代谢和功能，雌激素正是通过与这些系统的相互作用而对关节软骨起到保护作用。雌激素与细胞因子的关系以及两者对关节软骨代谢的影响十分复杂，目前尚有许多机制未阐明，需要更进一步的研究。

4 结语

目前的大量流行病学和基础研究均显示，雌激素对骨性关节炎尤其是女性骨性关节炎有保护作用，但也有学者认为雌激素与骨性关节炎无明显相关性。研究证明雌激素与细胞因子之间有着密切的联系，而细胞因子对骨性关节炎的影响也是非常密切和复杂的，我们可以把两者结合起来，为以后的研究找到一个新的切入点。

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（收稿日期：2007-09-28）