非离子型UV固化聚氨酯水凝胶的合成与性能研究

摘 要：以聚乙二醇2000（PEG2000）、异佛尔酮二异氰酸酯（IPDI）、1，4丁二醇（BDO）、丙三醇（GLY）、丙烯酸2羟乙酯（HEA）为主要原料，采用丙酮预聚体法合成了一系列透明的、非离子型UV固化聚氨酯水凝胶.研究了BDO/GLY的配比对水凝胶溶胀性能、拉伸性能的影响；探讨了温度、离子强度对水凝胶溶胀性能的影响；并以硫酸庆大霉素作为模拟药物，对其在模拟体液PBS缓冲溶液中的释放进行了初步探讨.当nBDO/nGLY为1时，水凝胶干膜拉伸强度达到1.46 MPa，伸长率为87%，20 ℃去离子水中溶胀比达到370%，且表现出显著的温度敏感性和较好的离子强度稳定性，并具有载药和释放药物的能力.

关键词：水凝胶；聚氨酯；UV固化；聚乙二醇；药物释放

中图分类号：O648 文献标识码：A

Abstract：A series of transparent UVcurable nonionic polyurethane （PU） hydrogel were prepared by the prepolymerization of polyethylene glycol 2000（PEG2000）， isophorone diisocyanate （IPDI）， 2hydroxyethyl acrylate （HEA）， 1，4butanediol （BDO） and glycerol （GLY）. The influence of the proportion of BDO to GLY on swelling properties and tensile properties of PU hydrogel was studied. The effects of temperature and ionic strength on the swelling ratio （SR） of PU hydrogel were also investigated. The results indicated that when nBDO/nGLY=1， the tensile strength of PU hydrogel dry film reached 1.46 MPa， elongation was 87%， and SR was 370% in the deionized water at 20 ℃. Meanwhile， PU hydrogel showed strong temperature sensitivity and good stability to ionic strength. The release of the gentamycin sulfate from the swelling hydrogel in PBS buffer solution was eventually investigated to verify whether the obtained hydrogel can be used in drug delivery.

Key words： hydrogels； PU； UVcurable；polyethylene glycol；drug delivery

水凝胶是一种由具有亲水性聚合物交联网络与其吸附溶胀的水构成的特殊分散体系[1-2].它能够在水中溶胀而不溶解，由于其含有大量的水类似于细胞外基质，对体液及人体组织表现出很好的生物相容性，可作为药物缓释载体、组织填充材料、创面敷料等，因而在生物医药领域得到了广泛的研究与应用[3-4].特别是在伤口敷料方面，水凝胶敷料可防止伤口过于湿润或干燥，能够吸收伤口表面的渗出物，促进伤口愈合.此外水凝胶敷料还能够阻止新形成的肉芽组织黏附在敷料表面从而避免在摘除敷料时带来的二次痛苦[5-6].

聚氨酯（PU）是一种性能非常优异的嵌段聚合物，具有力学性能好、弹性好、耐候性及耐磨性优良等优点[7-8].此外，PU具有比一般高分子材料更好的生物相容性，因此各种聚氨酯材料包括聚氨酯水凝胶，被广泛地用作生物医用材料，如人工心脏、人造皮肤、输液输血管、假肢、软骨、敷料等[9-10].

本文采用亲水性二元醇PEG2000作为软段、降解产物对人体无害的IPDI作为硬段[11-12]、BDO和GLY作为扩链剂、HEA作为封端剂，采用生物低毒性的有机铋催化剂合成了一系列UV固化聚氨酯预聚体，再通过紫外光进行交联固化制备出聚氨酯水凝胶.对其力学性能、溶胀性能、初步的载药性能进行了研究，旨在制备出满足伤口创面敷料要求、性能优异的高分子水凝胶，并为进一步的敷料开发研究提供一定的理论及数据支持.

1 实验原料和方法

1.1 实验原材料及预处理

聚乙二醇2000（PEG2000），4甲氧基苯酚（PI），上海国药集团化学试剂有限公司；硫酸庆大霉素（GS），合肥博美生物科技有限责任公司，以上药品均为化学纯. 1，4丁二醇（BDO）、丙三醇（GLY）、丙酮、十二水合磷酸氢二钠、磷酸二氢钾，上海国药集团化学试剂有限公司；氯化钠、氯化钾，天津大茂化学试剂厂，以上药品均为分析纯.异佛尔酮二异氰酸酯（IPDI），Bayer；丙烯酸2羟乙酯（HEA），江苏三益科技有限公司；BiCAT8108，美国领先化学品公司；光引发剂1173，超鸿科技有限公司，以上原料均为工业级.

1.2 UV固化聚氨酯水凝胶树脂的合成

将IPDI与脱水后的PEG2000按摩尔比2∶1的比例加入到装有搅拌桨、回流冷凝管、温度计的四口烧瓶中，同时加入一定量丙酮作为溶剂，待物料混合均匀后升温至80 ℃预聚1 h得到预聚体Ⅰ.而后按-OH与预聚体Ⅰ中-NCO摩尔比1∶2的比例加入BDO和GLY，BDO和GLY的摩比见表1.同时加入一滴催化剂BiCAT8108（20%）， 80 ℃继续反应3 h得到预聚体Ⅱ.然后加入HEA，同时加入一滴BiCAT8108，0.01%的阻聚剂4甲氧基苯酚，80 ℃反应至终点.整个反应过程中采用甲苯二正丁胺法追踪测定反应体系中-NCO的含量.待反应物降温至0 ℃，加入一定量去离子水水化，充分搅拌30 min，而后真空脱除溶剂，得到固含量约为30%的聚氨酯水凝胶树脂水溶液.

1.3 聚氨酯水凝胶的制备

称取一定量的聚氨酯水凝胶树脂水溶液，加入约3%的光引发剂1173，搅拌均匀后倒入聚四氟乙烯槽中，静置一段时间直至气泡消失；开启UV固化机，将四氟乙烯槽通过固化机直至固化完全，采用指压法判断固化是否完全.固化后即得到含水量约70%的高透明度聚氨酯水凝胶（PUH）.将固化得到的水凝胶在去离子水中充分溶胀24 h，前6 h每隔2 h更换一次水以除去水凝胶中小分子及其他杂质，而后放置真空干燥箱中60 ℃干燥过夜，以得到干凝胶备用.具体制备路线如图1所示.

1.4 载药与释放

载药：将一块厚为2 mm，质量为2.44 g的圆形干凝胶浸入到100 mL质量浓度为1.25 g/L的硫酸庆大霉素（GS）溶液中.在恒温20 ℃下浸泡24 h，让其充分溶胀.利用GS在水中的溶解性以及与PU链段间的相互作用如氢键作用等，在浓度差的推动下，将GS吸附到水凝胶网络中达到载药的目的.待水凝胶充分溶胀后取出，用滤纸擦干表面多余水分，备用.根据载药前后GS溶液浓度变化计算载药效率.

标准曲线： 分别准确配制1.25 mg/L， 2.50 mg/L， 3.75 mg/L， 5.00 mg/L， 6.25 mg/L， 7.50 mg/L的GS水溶液.用紫外可见光谱分析仪在232 nm处测定吸光度A[13].根据朗伯比尔定律，以吸光度A对浓度C作图，求出标准曲线.其标准曲线校正方程为：

A=K0・C+K1.

式中：K0=0.015 4；K1=0.037 0；R2=0.963 8.

释放：将溶胀有GS的水凝胶浸入到200 mL模拟体液PBS缓冲溶液中，由于GS在水凝胶与模拟体液中存在浓度差，因此GS将透过水凝胶释放到模拟体液中，直至平衡.在恒温37 ℃条件下测定其释放.每隔一定时间吸取释放溶液，并用紫外可见光谱分析仪测定其在232 nm处吸光度，测定12 h.以GS标准工作曲线校正释放液中GS浓度，平行测定3次.

1.5 样品的性能及表征

1.5.1 核磁共振H谱测试

PU水凝胶树脂以及中间产物用氘代氯仿作溶剂在核磁共振仪（美国，INOVA 400NB NMR）上进行测试.分辨率H：0.25 Hz，TMS做内标，记谱范围δ=1～10.

1.5.2 傅里叶变换红外光谱测试（FITR）

采用溴化钾压片法，将未水化水凝胶树脂和中间产物的丙酮溶液，均匀涂布在溴化钾片上，然后将丙酮烘干，傅里叶变换红外光谱仪（FTIR，岛津IRAffinity1）测定水凝胶树脂衰减全反射红外光谱， 扫描范围为4 000～400 cm-1，分辨率为4 cm-1.

1.5.3 水凝胶拉伸机械性能测试

参考GB/T 1701―2001，将水凝胶干膜剪成标准样条状，在室温下以20 mm/min的拉伸速度进行试验，计算拉伸强度和断裂伸长率.

1.5.4 水凝胶溶胀性能研究

将干凝胶剪成5 mm×5 mm×1 mm的小块，称得质量W0，在恒温水浴下将干凝胶浸入到相应介质中，间隔一段时间取出，用滤纸吸干表面多余水分，称重Wt，如此反复直至达到溶胀平衡，称得质量We.同一水凝胶样品选取3组进行平行实验，计算溶胀比SR，其计算公式如下：

SR=Wt-W0W0×100%.

1.5.5 水凝z热失重测试（TG）

采用德国耐驰STA 409 PC Luxx同步热分析仪对样品进行热性能测试.在N2气氛保护下，将充分溶胀后的水凝胶样品以5 ℃/min升温至600 ℃，记录样品的TG曲线.

2 结果讨论与分析

2.1 核磁分析

对PUH1及其合成中间产物进行了核磁分析，其核磁共振氢谱如图2和图3所示.图2是原料PEG2000和预聚体Ⅰ的核磁共振氢谱图.从图中可以看出，PEG2000的特征吸收峰集中在a （δ=3.60）处.预聚体Ⅰ是原料PEG2000和IPDI反应生成物，和PEG2000原料核磁图相比，出现了较多的甲基和亚甲基的吸收峰.在b （δ=1.10）处是IPDI环上甲基的吸收峰， c （δ=1.10～1.90）处对应IPDI环上亚甲基的吸收峰.图中d （δ=3.05）和e （δ=3.50）处吸收峰分别对应预聚体Ⅰ中与-NCO相连的亚甲基和IPDI环上与-NH相连的次亚甲基上H的吸收峰.由图可以看出，PEG2000和IPDI已经成功地进行反应.同时，需要说明的是，由于所用原料部分是工业级产品，无法避免地出现了一些小杂峰.

图3是预聚体Ⅱ和PUH1的核磁共振氢谱.预聚体Ⅰ经BDO扩链得到了预聚体Ⅱ，在结构上并未出现较大变化.对比图2中预聚体Ⅰ和图3中预聚体Ⅱ的氢谱图可以看出，吸收峰的变化主要是增加了BDO中亚甲基的吸收峰，对应于图中的a（δ=3.50）和b（δ=1.45）处.预聚体Ⅱ经过HEA封端得到的PUH1水凝胶树脂，在结构上相较于预聚体Ⅱ最大的变化是引入了双键，在图3观察到在c （δ=5.70～6.50）处有明显的双键吸收峰.图2和图3核磁结果表明，得到的水凝胶树脂符合实验设计要求.

2.2 红外光谱分析

对PUH1及其合成中间产物进行了红外分析，其红外光谱图如图4和图5所示.从图中可以观察到在3 340 cm-1处有一宽峰，为氨基甲酸酯键中-NH的伸缩振动吸收峰和-OH的特征吸收峰，在1 105 cm-1处为C-O-C的伸缩振动吸收峰.图4中对比PEG2000，预聚体Ⅰ在2 260 cm-1出现了-NCO的特征吸收峰，在1 725 cm-1处出现了C=O的特征吸收峰，由此可以说明是IPDI与PEG 2000反应生成了氨基甲酸酯键.预聚体Ⅱ是预聚体Ⅰ经BDO扩链后得到的产物，在结构上并无太大变化，而预聚体Ⅱ经HEA封端后得到PUH1，在图5中可以明显看到PUH1在2 260 cm-1的-NCO特征吸收峰消失，表明HEA封端成功.通过核磁与红外分析表明，反应生成了预期的PU水凝胶树脂.

2.3 BDO/GLY组成对水凝胶干膜拉伸机械性能的影响

由不同BDO/GLY组成（PUH1～PUH5）制得的水凝胶干膜通过电子拉伸机测得其拉伸力学性能如图6所示.从图中可以看出随着BDO占总扩链剂（BDO加GLY）的摩尔分数xB从0增加到1，拉伸强度由原来的5.85 MPa下降到0.43 MPa，断裂伸长率由原来的53%增加到145%.表明随着BDO用量的减少，GLY用量增加，PU水凝胶树脂中可交联基团数增加，交联固化后交联密度增加，导致链段运动受阻，材料表现出刚性增加，弹性下降.由于溶胀后的水凝胶的力学性能测试尚无标准，且其性能与其溶胀程度紧密相关，在此不做讨论.

2.4 PU水凝胶的溶胀性能研究

2.4.1 BDO/GLY组成对水凝胶溶胀性能的影响

分别将不同BDO/GLY组成的水凝胶干膜浸入到去离子水中，20 ℃恒温水浴保温，直至溶胀平衡，测得其溶胀比如图7所示.

从图7中可以看出，随着BDO用量增加，溶胀比增大.根据水凝胶吸水溶胀理论，聚合物吸水凝胶中大部分水为自由水，主要是靠高聚物的三维网络结构的作用，将大量自由水储存在聚合物网络内[14].随着BDO用量的增加，体系中交联点数量下降，交联固化形成的三维网络结构变得疏松，使得PU水凝胶网络结构有更大的自由体积可以容纳更多的水分子，表现出溶胀比的增大.相反GLY用量增加，体系交联密度增大，交联点之间的有效链段变得更短，网络中微孔结构变小，大分子链的柔顺性变差，从而限制了聚合物分子的运动和松弛[7]，能容纳的自由水变少，表现为溶胀比的减小.以上表明PU水凝胶的吸水能力与形成水凝胶网络结构中的交联密度成反比.

2.4.2 温度对水凝胶溶胀比的影响

以PUH3水凝胶为例探究温度对水凝胶溶胀性能的影响.将制备好的水凝胶干膜分别浸入恒温20 ℃， 40 ℃， 60 ℃和80 ℃的去离子水中.每间隔一定时间取出，计算溶胀比，直至溶胀平衡.不同温度下溶胀比随时间变化关系如图8所示.

从图8中可以看出，在溶胀初期水凝胶的吸水溶胀速度都比较快，随后逐渐变慢，且温度越高达到溶胀平衡所需时间就越少，80 ℃时溶胀2 h后就已基本达到平衡，而20 ℃溶胀8 h才基本达到平衡.随着温度从20 ℃升高到80 ℃，水凝胶的平衡溶胀比从370%左右下降到130%左右，表现出显著的温度敏感性.这是因为一方面制备的聚氨酯水凝胶的亲水性软段PEG本身是热敏型聚合物，PEG链中大量的氧原子可以通过氢键与H2O结合，而当温度升高时就会破坏这种氢键作用，亲水性下降，因而当温度升高时表现出溶胀比下降.另一方面由于水凝胶吸水溶胀的过程是一个放热的过程[ 15-16]，即ΔH0；在溶胀过程中，高分子链段由卷曲变得伸展，是熵减小的过程，即ΔS0.溶胀过程的ΔH是比较小的且受温度影响较小，根据Gibbs自由能公式ΔG =ΔH-TΔS，溶胀平衡时ΔG = 0，ΔS=ΔH/T， 则随着温度的升高，ΔS是增大的，即高分子链段变得卷曲，体积收缩，表现出水凝胶的溶胀比减小；此外，温度升高，水分子的布朗运动加剧，同时也削弱了水分子与聚合物中亲水链段间的键合作用[17].综上，这些因素导致了温度升高，PU水凝胶的溶胀比减小，同时达到溶胀平衡所需要的时间也p少.以上表明制备的PU水凝胶表现出显著的温度敏感性，在药物控释方面有一定的潜在应用价值.

2.4.3 离子强度对水凝胶溶胀比的影响

以PUH3水凝胶为例探究离子强度对水凝胶溶胀性能的影响.在20 ℃恒温水浴下将制备好的水凝胶干膜分别浸入到1.00 mol/L，0.50 mol/L，0.10 mol/L，0.05 mol/L和0.01 mol/L的NaCl水溶液中.每间隔一定时间取出，计算溶胀比，直至溶胀平衡.不同NaCl浓度即不同离子强度下溶胀比随时间变化关系如图9所示.

当NaCl浓度从0.01 mol/L升高到1 mol/L时， 溶胀比从350%下降至280%.溶胀比下降的原因，可能是PU水凝胶内部的自由离子比外部的少，因而外部的渗透压大于PU水凝胶内部的渗透压，使得PU水凝胶收缩，而随着NaCl浓度的增大，离子强度增大，外部渗透压增大，PU水凝胶的体积则随NaCl浓度增大而收缩，表现出溶胀比下降.但相比较离子型的水凝胶，该水凝胶具有较好的离子强度稳定性.

2.5 PU水凝胶的热分析

选用PUH3水凝胶，在去离子水中20 ℃恒温完全溶胀后，以5 ℃/min升温至600 ℃，进行了热重分析.图10是该样品的TG和DTG曲线.

TG曲线显示从20 ℃开始样品就不断失重，由前面实验结果，温度升高，水凝胶的溶胀比下降，水凝胶体积随温度升高而收缩，不断将水凝胶网络中自由水排出到表面，表面的水分受热挥发出现失重.图中DTG曲线在120～150 ℃，有2个接近的峰，第二个峰非常接台区.推测第一个峰是PU水凝胶中自由水的挥发.第二个峰则是束缚水和结合水的挥发，在水凝胶中绝大部分水以自由水的形式存在，只有极少数水以束缚水和结合水的形式存在，要失去这一部分水需要更高的温度，因此第二个峰更接台区.结合TG曲线在150 ℃后即第一个平台区失重率达到约80%，与该PU水凝胶在20 ℃恒温去离子水中的平衡溶胀比370%相对应.在280～440 ℃发生的失重可能是该PU水凝胶的降解， 440 ℃后TG曲线进入平台区，降解结束.由此可以得出制备的PU水凝胶具有较好的热稳定性和保水能力，基本满足作为敷料的条件.

2.6 药物负载与释放

综合考虑水凝胶力学性能、溶胀性能，选择PUH3水凝胶作为敷料载体，以硫酸庆大霉素（GS）为模拟药物，初步研究其载药、释放性能.硫酸庆大霉素是一种氨基糖甙广谱抗生素，对多种革兰阴性菌及阳性菌都具有杀菌和抑菌作用.

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