食管胃交界腺癌中肿瘤干细胞及其微环境与癌浸润性的关系

作者简介：吴爱萍，女，硕士，讲师，主治医师，研究方向：食管胃交界腺癌。

【摘要】本文研究了食管胃交界腺癌中肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤细胞间的相互作用，提示阻断肿瘤相关成纤维细胞作用于肿瘤细胞的信号通路，阻断肿瘤相关成纤维细胞的形成，将为食管胃交界腺癌的治疗提供一条新的途径。

【关键词】 食管胃交界腺癌 肿瘤干细胞 肿瘤相关成纤维细胞

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）08-0589-02

基金项目：河北省高等学校科学技术研究项目（Z2013072）；唐山市科学技术研究与发展指导计划（13130217b）

前言

食管胃交界腺癌是指食管与胃交界区的腺癌，因其肿瘤学特性、临床特征与食管鳞癌及胃癌有很大不同，应作为一独立肿瘤类型进行系统研究。肿瘤的侵袭和转移既与肿瘤细胞自身特性相关，亦受肿瘤-宿主界面微环境的影响。 肿瘤干细胞（肿瘤干细胞）具有很强的自我更新、无限增殖能力和肿瘤各组分多向分化潜能，在肿瘤发生发展中的作用不可忽视， 且随着癌细胞的不断浸润扩展，间质中更多的成纤维细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞（肿瘤相关成纤维细胞），造成癌细胞进一步侵袭、转移。因此，阻断肿瘤相关成纤维细胞作用于肿瘤细胞的信号通路和肿瘤相关成纤维细胞的形成，识别分离肿瘤干细胞相关亚群并清除肿瘤干细胞将成为根治食管胃交界腺癌的两条重要途径。

研究方法

1. 应用荧光免疫组织化学等技术检测食管胃交界腺癌细胞系中 CD44、CD133、P75NTR、Oct-4、Nanog、ABCG 等的表达情况， 以探讨食管胃交界腺癌干细胞的标志物。2. 通过免疫组化等方法检测肿瘤相关成纤维细胞分泌产物如成纤维细胞活化蛋白、肝细胞生长因子在食管胃交界腺癌中的表达变化规律，以探讨肿瘤相关成纤维细胞对食管胃交界腺癌的浸润、转移的影响。

结果与讨论

二十世纪八十年代以来，世界许多地区和国家均出现胃远侧端肿瘤发病率降低而贲门癌和食管末端腺癌的发病率升高的情况。食管末端与胃交界区的腺癌现多被称为食管胃交界腺癌，包括食管远端的腺癌及胃近端的腺癌。此区域肿瘤在生物学特性、临床特征等方面与食管鳞癌及胃癌有很大不同，因此宜作为一独立肿瘤类型进行系统研究[1-2]。

Liotta LA等研究发现肿瘤的侵袭性既与瘤细胞自身特性相关，亦受临近肿瘤宿主成分的影响，因此提出了肿瘤-宿主界面微环境这一概念，即变异上皮与其临近间质所构成的微生态环境[3]。肿瘤相关成纤维细胞是此微环境中最重要的宿主细胞之一，表达多种细胞因子、蛋白酶、粘附分子，与肿瘤细胞相互作用，不同程度增加肿瘤细胞的恶性表型，对肿瘤发生、生长、血管形成、浸润与转移有重要作用，并具有器官特异性[4]。成纤维细胞活化蛋白是肿瘤相关成纤维细胞的标志性产物之一，属于丝氨酸蛋白酶类，其选择性表达于上皮性肿瘤间质及伤口愈合处，具有分解明胶和I型胶原的活性以及类似二肽基肽酶的活性。高力等发现肝细胞生长因子在促进细胞分裂、增殖、分化、运动及形态发生、血管生成、抑制肿瘤细胞凋亡等方面发挥着重要的生物学功能。肝细胞生长因子在肿瘤侵袭、转移中的作用机制可能包括以下几个方面：①促进肿瘤细胞的迁移，增加瘤细胞的侵袭性；②诱发血管生成。肝细胞生长因子可通过磷脂酰肌醇3激酶通路诱导血管内皮生长因子的分泌和表达，从而间接促进血管的生成； ③促进细胞的增殖。近年来，本研究发现在食管胃交界腺癌间质成纤维细胞活化蛋白、肝细胞生长因子阳性细胞数目与肿瘤的直径、分化程度、浸润深度、淋巴结转移数目等呈正相关。另外，本课题组亦发现监测血清糖类抗原19-9、肿瘤特异生长因子对食管胃交界腺癌的辅助诊断及病情监测具有重要的临床价值。

对恶性肿瘤肿瘤干细胞的研究是目前肿瘤学研究领域的一个热点。而不同肿瘤的肿瘤干细胞生物标志物的研究才刚刚开始。食管胃交界腺癌中肿瘤干细胞及其标志物的报道均极为罕见，关于肿瘤干细胞与肿瘤-宿主界面微环境的关系及作用亦少见报道。因此，食管胃交界腺癌中肿瘤干细胞和肿瘤相关成纤维细胞标志物的表达及其与肿瘤侵袭性的关系具有广阔的探索空间。

参考文献

[1] Marsman WA， Tytgat GN， ten Kate FJ， van Lanschot JJ. Differences and similarities of adenocarcinomas of the esophagus and esophagogastric junction[J]. J Surg Oncol，2005，92（3）：160-168

[2] von Rahden BH， Feith M， Stein HJ. Carcinoma of the cardia： classification as esophageal or gastric cancer？ Int J Colorectal Dis，2005，20（2）：89-93.

[3]Liotta LA， Kohn EC. The microenvironment of the tumour-host interface[J]. Nature，2001，411（6835）：375-379.

[4]Hasebe T， Sasaki S， Imoto S， Ochiai A. Proliferative activity of intratumoral fibroblasts is closely correlated with lymph node and distant organ metastases of invasive ductal carcinoma of the breast[J]. Am J Pathol，2000，156（5）：1701-1710.