血管性血友病因子在冠心病中的研究进展

[摘要] 血管性血友病因子（vWF）是血管内皮细胞活化以及损伤的重要标志物。血液循环中的vWF基本由血管内皮细胞生成，血管内皮细胞发生活化或损伤，血浆vWF水平会明显上升。血管内皮细胞在动脉粥样硬化过程中有着重要作用，vWF在血栓形成过程中有着重要作用，有众多关于vWF水平和动脉粥样硬化及冠心病之间关系的研究，目前认为vWF水平可能反映动脉粥样斑块的程度，也与相关的动脉血栓形成有密切关系。多数研究支持vWF水平和冠心病之间有相关性，高vWF水平是动脉血栓形成的危险因素，监测vWF的水平可以判断高凝状态，评估冠心病的不良事件以及预后，可以对治疗以及药物开发起到帮助作用。

[关键词] 血管性血友病因子；动脉粥样硬化；冠心病；内皮损伤

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）05（c）-0068-04

[Abstract] Von Willebrand factor （vWF） is an important biomarker of endothelial cell activation and cell damage. vWF is primaryly synthesized by endothelial cell. The level significantly increases when there are damages of the vascular endothelium cell. Since endothelial cell plays a crucial role in atherosclerosis， vWF has important function on thrombus formation. Numerous scientific studies evaluated the relationship between vWF level， Atherosclerosis and Coronary heart diseases （CHD）. Some authors have noted that high vWF levels are encountered during cardiovascular disorders and artery thrombus formation， it is a high risk factor of CHD. Some studies have revealed related vWF level to different degrees of carotid artery atherosclerotic plaque. Monitoring of vWF level can estimate hyper coagulation state， evaluate the adverse events and prognosis of CHD， and help with the CHD drug development.

[Key words] Von Willebrand factor； Atherosclerosis； Atherosclerosis and Coronary heart diseases； Endothelial cell damage

血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF），主要在血管内皮细胞中合成。静息状态下vWF是以二硫键相连的多聚体形式储存在Weibel-Palade小体内，当内皮细胞损伤、异常活化或受到凝血酶等物质刺激时，vWF可以在30 min内被释放入血液循环[1]。vWF早期主要发现与血管性血友病相关，近年来的大量研究发现vWF水平上升是心血管疾病的危险因素，特别是在栓塞性心血管疾病和缺血性中风中有大量的研究[2]。冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery heart disease，CHD）是最常见的血栓性心脏疾病，冠状动脉发生严重粥样硬化或痉挛，形成狭窄或阻塞，以及血栓形成造成管腔闭塞，导致心肌缺血缺氧或梗塞的器质性病变。本文就vWF在冠心病中的最新研究，特别是vWF实验室检测在冠心病中的研究进展进行了综述。

1 vWF的结构生理功能

1.1 vWF的结构

vWF基因定位于12号染色体短臂末端，在体内表现为多聚体，有多个亚单位组成。成熟亚单位含2050个氨基酸残基，分子量约为250 kD，多聚体分子量大小为500～20000 kD[1]。每一个vWF成熟亚单位都具有以下结合位点凝血八因子（Factor Ⅷ）、胶原（Collagen）、血小板糖蛋白Ib（ GP Ib）、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa （GPIIb/Ⅲa）、肝素（Heparin）。见图1。

1.2 血浆和内皮下的vWF

vWF在体内或体外多种刺激因素下，会从内皮细胞释放，刺激因素包括缺氧，炎症因子、组胺、内毒素、淋巴细胞弹性蛋白酶、肾上腺素和凝血酶等[3]。血浆中vWF的抗原浓度约为10 mg/L，正常人群的平均浓度为40%～140%。

1.3 vWF在凝血中的功能

vWF在血小板黏附到内皮下结构的过程中发挥关键作用，vWF激活后，发生结构变化，可以与血小板膜糖蛋白Ⅰb结合，引起血小板粘附，同时导致血小板释放促凝微粒，进一步导致血栓形成[3]。血小板激活后，vWF与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，导致血小板与内皮下层发生结合，导致血小板聚集。因此在凝血过程中vWF在初期止血起到重要作用，同时作为载体蛋白，vWF可稳定凝血因子Ⅷ，并支持凝血因子的活化，在二期止血中起到作用。

2 vWF与动脉粥样斑块和动脉血栓

2.1 vWF与动脉粥样斑块的形成

动脉粥样硬化发病机制尚未完全阐明，目前有脂质浸润学说、血栓形成和血小板聚集学说、损伤反应学说、单克隆学说等。但很多研究显示vWF在粥样斑块的病理形成过程中起到重要作用，vWF和血小板的结合在斑块的早期发展中起重要作用。在高血脂兔和动脉粥样硬化鼠的模型中，发生斑块位点的血小板聚集明显增强，先于斑块形成。这主要可能由于内皮细胞活化，但没有内皮细胞损伤以及脱落。灭活vWF及阻止vWF和血小板结合都可以延迟斑块的形成。vWF缺陷的小鼠模型中会出现较少的动脉粥样斑块，进一步提示vWF在动脉粥样斑块形成中的作用[4-5]。

而在早期一个相对年轻的3型血管性血友病（von Willebrand Disease，vWD）人群中，没有发现粥样斑块的位置和大小和正常人群有所变化。当然样本较少，也有可能对结果造成影响[6]。

在最近的研究中发现，患有亚临床型动脉粥样硬化或粥样板块的人群去除所有炎性因素之后，vWF水平仍远高于正常人群[7]。测量患病人群中动脉粥样斑块的钙化面积，发现和vWF水平成高度的正相关[8-9]，冠心病患者通过冠脉造影结果的得分也与vWF水平成相关性，特别是稳定性心绞痛患者，但与性别无关[11-12]。

从理论上讲，血浆vWF水平升高反映内皮细胞的活化，但vWF可能不是动脉粥样硬化的危险因素，和动脉粥样硬化的发生没有直接关系，vWF的水平和ABO血性直接相关，早期的研究显示，ABO血型与动脉粥样硬化的发生关联非常弱。如果有动脉粥样硬化发生，vWF的水平可能反映斑块的程度，也与动脉血栓的形成有密切关系。

2.2 vWF与动脉血栓的形成

急性心梗和中风均是在斑块位置出现了阻塞性的栓子，vWF通过诱导血小板黏附以及聚集，作为Ⅷ因子的稳定剂在栓子的形成过程中起到重要作用。在动脉斑块较大的人群中，vWF的水平与急性心梗和缺血性中风有重要关系。动脉粥样硬化发生、vWF水平上升、高水平vWF会在血栓形成以及栓塞的过程中起到重要作用。最近的研究显示，ABO抗原影响急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的免疫反应，导致白介素10水平的变化和急性冠脉综合征的预后密切相关[10]，其中也可能有vWF的参与。在急性冠脉综合征中，患者的1年预后与vWF水平直接相关[12]。在国内新疆的一项超过128名冠心病患者的研究中，vWF水平与患者的高凝状态密切相关，在非心脏手术的影响下，vWF水平高的患者有更高的可能性发生不良心脏事件[13]。

目前研究vWD患者中心梗和中风的风险是否降低没有统一的结论，但最近大规模一项研究，包含635名vWD患者的研究显示，和两个正常人比较，整体动脉血栓事件（急性心梗，中风和冠心病）的发生率分别低39% 和63%[14]。

3 vWF水平与CHD

急性心梗时vWF血浆中的水平会明显升高，在新鲜形成的血栓中可以检测到vWF，vWF在血小板栓子的形成过程中起到重要作用。大规模的多中心临床研究显示，vWF正常人群的水平为（110±17）%（n=394），而冠心病患者的水平为（140±30）%（n=300），不稳定心绞痛的人群水平为（156±41）%（n=345），急性心肌梗死的人群中水平为（196±39）%（n=877）。

3.1 vWF水平与CHD的临床研究

Sonneveld等[2]总结了全球15项用于评估vWF水平和冠心病关系的大型前瞻性定群研究[2]，其中包括两项参与人数分别为14 477和6428的ARIC研究和Reykjavik研究。

绝大多数研究结果支持vWF水平和冠心病之间有高度正相关性，高vWF水平是冠心病形成发展的高危因素。其中最为熟知的是ARIC研究，14 477名45～64岁之间的成人参与，起初所有人确诊没有冠心病，在平均长达5年时间内观察是否有新发冠心病，最后发现1802例冠心病患者。初步结果显示高的FIB、Ⅷ因子和vWF水平都增加冠心病的发生概率。但和传统因素做关联分析，这种相关性明显减弱。但后续研究发现高的vWF水平和缺血性中风有明确的关系。

在PRIME研究中，招募了9578名50～59岁之间的健康人，跟踪5年，根据vWF水平分成4组，水平最高的1组发生冠心病的风险比最低的1组高3倍。结果显示vWF水平是冠心病的高危因素。

在Reykjavik[2，8]研究中，招募了19 000名33～60岁的人群，平均跟踪了17.5年，结果显示高的vWF水平和冠心病的发生成正相关。但是去掉年龄和性别的因素，关系会减弱。

高vWF水平是否独立成为冠心病的高危因素，存在很多争议，由于vWF是一种炎症时相蛋白，而炎症也是冠心病的高危因素，如果去掉C反应蛋白（CRP）的因素，在部分实验中并不支持高的vWF作为冠心病的高危因素。但也有可能炎症通过升高vWF水平进一步加快冠心病的进程[1-2]。

3.2 vWF水平与ACS的临床研究

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）是冠心病的一种严重类型，以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，vWF由于在血栓形成过程中的重要作用，更能反映ACS患者急性血栓的形成[15-16]。

冠心病患者中vWF水平和急性心梗发生的风险有良好的相关性，大量的研究也提示，vWF水平和心梗复发以及死亡率直接有明确的相关性[2，16]。

ECAT研究中，人群为经过冠脉造影确诊的不稳定心绞痛患者，vWF水平最高和最低五分位数之间人群比较，去除其他危险因素，心血管事件复发的相对风险系数高达1.8。在Horn研究中，vWF水平和致死率有明确的相关性，是独立危险因素[2]。

在急性心梗中，vWF水平随着病程的发展会有明显的变化，24 h内会迅速升高，48～72 h会达到峰值，大约14 d后会回到基础值[16]；24 h值与基础值比较的上升程度与心衰没有明确地关系，但与30 d内死亡率密切相关[17]。

部分研究中显示，ACS通过药物治疗能够降低vWF水平的上升会显著改善预后。使用低分子量肝素或者水蛭素治疗不稳定心绞痛，和普通肝素比较，可以减缓vWF的上升，可以显著改善患者的预后[16]，使用低分子量肝素配合溶栓治疗急性心梗，降低vWF水平，在30 d的跟踪观察中，会明显降低死亡率和减少心梗复发[17]。也有研究对此有所争议[17]。

3.3 vWF水平监测的临床应用

以前对vWF抗原水平和活性的测定主要被应用于血管性血友病的诊断和分型[20]，由于国内对血管性血友病的认识不足，患者就诊率较低，临床对此疾病不重视，vWF检测在临床上的应用范围有限，但随着临床认知的提高，vWF的检测正在被实验室和临床所接受。而vWF水平监测在心血管疾病中，特别是冠心病中的应用只是在初步阶段[18]，达成更多共识仍然需要更多的时间。

就目前的研究状况，多数研究显示在正常人群中，vWF水平和冠心病的发生只是一个弱相关性，如果作为常规筛查，没有明确的证据支持[2，18]。但在高危人群中，如粥样动脉硬化的病人中，进行vWF水平检测有助于发现急性心血管事件，如急性心梗，不稳定性心绞痛等[2，18]。在急性心梗中进行监测有助于预后的判断[2]。

vWF水平不仅可以进行抗原含量的检测，同时可以进行活性的检测（vWF：Rco），目前也有研究进行活性和疾病关系的研究[18-28]。如果vWF和CRP，或者其他心脏指标联合使用，可能对冠心病的监测有更好的效果[2，18]。

4 小结

大量研究显示，血浆vWF水平是一个非常有用的急性冠脉综合症的早期诊断和早期预防的指标，然而真正用于临床依然需要很多的工作。

首先，没有清晰的证据发现vWF水平变化和动脉栓塞发生的频率和严重程度之间的关系，这个问题在实验动物模型可能无法解决，需要更多在基因水平的工作，目前已有很多关于vWF基因变异和冠心病之间的研究在进行。

其次，vWF是一个炎症时相蛋白，运动、喝酒都会导致升高，还受很多生理因素的影响，如血型、年龄等，如何建立vWF针对冠心病或者急性心梗的正常值范围需要长期和细致的工作，需要临床以及检验科室的合作。

尽管有明确的证据支持vWF水平和冠心病之间的关系，但致病机制存在很多不清楚的地方，比如和炎症之间的关系，大量流行病数据之间的矛盾等。目前大多数数据都来自国外，中国人群的数据仅有少量，如果能够有大量中国人群的数据，也许会对问题的解决有很多帮助。

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（收稿日期：2016-01-20 本文编辑：赵鲁枫）