5例缺乏包膜的甲状腺高分化滤泡癌的临床病理分析

[摘要] 目的 探讨形态上类似结节性甲状腺肿的甲状腺高分化滤泡癌的临床病理特征及其与结节性甲状腺肿的鉴别方法。 方法 对5例原误诊为结节性甲状腺肿，后出现骨、脑等远处转移的甲状腺高分化癌进行临床病理分析，并应用免疫组织化学EnVsion方法检测CD44v6、nm23、Ki—67、Galectin—3、 HBME—1和CK19的表达，以结节性甲状腺肿为对照。 结果 5例甲状腺高分化滤泡癌在病理形态上类似结节性甲状腺肿，以巨滤泡结节状生长方式为主，少区细胞核有不确定的状核的改变，无明显包膜或血管浸润；临床上无明显有诊断意义的病史。上述免疫组化指标在癌中均有不同程度表达，而在结节性甲状腺肿中几乎不表达，具有鉴别意义。 结论 形态上类似结节性甲状腺肿的甲状腺高分化滤泡癌容易误诊，而应用免疫组织化学染色能够较好地区分甲状腺高分化滤泡癌与结节性甲状腺肿。

[关键词] 甲状腺高分化滤泡癌；结节性甲状腺肿；鉴别诊断；免疫组化

[中图分类号] R736.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673—9701（2012）24—0104—03

甲状腺滤泡癌是一类有滤泡分化但缺乏状癌的核特征的恶性肿瘤，以血行转移为主。一般为单发结节，有明确的包膜和（或）血管侵犯。但是有些广泛侵袭性肿瘤缺乏包膜迹象，且当肿瘤细胞学表现良性，尤其是以完整的有胶质的大滤泡生长方式为主时，极易误诊为结节性甲状腺肿。收集我院1990～2011年间因出现远处转移而诊断为甲状腺高分化滤泡癌5例（其中2例为会诊病例），对这5例病例的临床情况、病理表现进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

来自我院病理科1990～2011年间病历档案资料，其中3例为本院就诊患者，2例为院外会诊病例。5例均是甲状腺肿块病理初诊为结节性甲状腺肿，8个月～2年内出现远处转移，转移后经上级医院会诊，原甲状腺肿块诊断为甲状腺高分化滤泡癌。另取结节性甲状腺肿（NG）10例为对照。所有标本病理诊断均以2004年WHO甲状腺组织学分类为依据，甲状腺肿瘤来源于滤泡，缺乏状核的改变，有包膜和（或）血管侵犯[1]。临床资料完整。

1.2方法

所有标本经4%中尔马林固定、石蜡包埋、4 μm连续切片，进行常规HE染色和采用免疫组化EnVsin法检测CD44v6、nm23、Ki67、Galectin—3、HBME—1、CK19的表达。所有试剂均来自福州迈新公司。

1.3 阳性判定标准

CD44v6细胞膜棕黄着色为阳性[2]；HBME—1以细胞膜及滤泡腔缘棕黄色着色为阳性[2]；nm23胞浆（和/或膜）棕黄色着色为阳性，胞核着色为阴性[3]；ki67胞核棕黄色着色为阳性[4]；Galectin—3胞浆棕黄色着色为阳性[5]；CK19胞浆棕黄色着色为阳性[5]。评分判定参照immunoractive score半定量法：①染色强度计分：无着色为0分，淡黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。②阳性分布范围计分：75%为4分。以上两项结果相乘：0分记为阴性（—），1～2分记为弱阳性（+），3～6分记为中等阳性（++），>6分记为强阳性。本组HE切片和免疫组化切片均由两名病理诊断医师阅读完成。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计分析软件进行分析，研究组和对照组阳性强度比较属于两个独立样本比较的秩和检验，故采用非参数检验中的Mann—Whitney U检验法进行比较。

2 结果

2.1 一般临床特点

5例病例中男4例，女1例，年龄59～73岁，平均66.0岁。其中3例有长期甲状腺肿块病史，长者达30余年，有近期增大史；2例为近期查体发现。4例B超提示双侧甲状腺肿大伴多发结节（图1），2例见散在液化区，2例伴多发团状钙化（图2）。另1例B超提示一侧腺叶甲状腺实质性占位，边界清，考虑腺瘤。CDFI示腺体血流信号未见明显增多。所有病例甲状腺初次病理诊断为结节性甲状腺肿。8个月～2年内出现远处转移。2例股骨转移，1例肋骨转移，1例脊柱转移，1例颅内转移。转移灶因“骨恶性肿瘤”和“颅内恶性肿瘤”行手术切除，术后诊断为“转移性甲状腺癌”。结合临床，并经上级医院会诊，原甲状腺肿块诊断为甲状腺高分化癌。

2.2病理形态特点

大体上甲状腺增大，表面凹凸不平，被膜完整，切面见多发棕黄色结节，部分胶冻样，2例见局灶纤维化，其中1例有不完整纤维包膜（图3），2例囊性变，2例见钙化。镜下见由大小不一的甲状腺滤泡形成结节，部分甲状腺滤泡扩大，内见胶体池，滤泡细胞核小而圆，部分细胞核稍增大，淡染，不见明显异型及分裂像（图4）。无明显的包膜及血管浸润。转移灶中癌组织浸润性生长，形态类似原发灶（图5）。

2.3免疫组化结果

研究组中6项指标均有不同程度表达，其中CD44v6在瘤组织中包膜阳性（图6），nm23主要在胞浆中表达，核未见着色（图7），Galectin—3胞浆和胞核均阳性（图8），HBME—1仅在2例瘤组织中弱阳性，主要在滤胞腔缘表达（图9），CK19在5例瘤组织中胞浆均强阳性（图10），Ki67在3例中不同程度的核阳性。研究组有3例表达5项，余2例表达4项，其中CD44v6、Galectin—3、CK19三项5例均表达。NG组的结节性甲状腺肿几乎不表达，两组之间差异比较有统计学意义。见表1。

3 讨论

据文献记载，甲状腺滤泡癌几乎为单发结节，通常有包膜，而诊断依据是明确的包膜和血管侵犯。我们收集的5个病例以有胶质的大滤泡结节状生长方式为主，细胞学分化良好，除1例为单结节，余4例为双叶多发结节，包膜缺乏或不完整，在甲状腺肿块中未见明确的包膜或血管侵犯。我们诊断甲状腺高分化滤泡癌的主要依据是出现了通过血行转移的远处病灶。在没有发现远处转移灶的时候，与结节性甲状腺肿极难区别。当然也需要与多结节滤泡变型状癌和甲状腺分化好的癌（非特殊性）[6]鉴别。前者的诊断依据必须有明确的状核改变，而且以淋巴结转移为主；而后者则指有包膜的滤泡性肿瘤，具有明确的包膜侵犯，细胞核也有不确定的状核改变。如果可以有效区分这类甲状腺高分化癌和良性的甲状腺结节，则可以使临床及时采取有效的治疗手段，提高患者的生活质量和生存率。同时也避免病理工作者因出现误诊、漏诊而导致的医疗纠纷。

CD44v6属于高度异质性单链跨膜蛋白黏附分子家族，被认为可以激活癌基因，使肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的识别杀伤而生长，介导异型分子间黏附，促进肿瘤生长和转移。国内研究显示，CD44v6在甲状腺癌的表达率高，CD44v6的高度表达与癌肿侵袭相关。Gu等[7]研究表明，所有甲状腺肿瘤均有CD44v6表达，尤其是伴有转移的滤泡性腺癌和状癌，而非肿瘤细胞则无表达。我们所选的5个病例均有不同程度的阳性表达，而对照组的结节性甲状腺肿则不表达，结果与文献报道符合。

nm23编码与二磷酸核苷酸酶（NDPK）高度同源的蛋白产物，通过与NDPK一致或相似途经在调节细胞的信号传递、细胞分化等过程中发挥作用，nm23编码的产物具有抑制肿瘤转移功能。nm23基因表达与淋巴结转移呈负相关。Royds等[8]报道，良性甲状腺腺瘤组织和正常甲状腺组织的nm23阳性产物主要位于胞核，原发性甲状腺癌组织的nm23阳性产物大部分位于胞浆，易于复发和转移的甲状腺癌组织nm23常常为膜表达，而良性甲状腺肿瘤无nm23膜表达。Bertheau等[9]在对甲状腺肿瘤进行nm23免疫组化研究发现，大多数良性病变与恶性肿瘤均见细胞浆着色，而在原发癌中29%核染色，正常组织中核染色为93%，两者有显著差异。我们所研究的5例甲状腺癌中，1例无表达，2例胞浆弱阳性，2例胞浆中等强度阳性，核均阴性。对照组的结节性甲状腺肿核均有不同程度阴性。两组之间有显著差异。

Galectin—3为β—半乳糖连接生物素蛋白家族成员，在细胞与细胞、细胞外基质间相互作用中起着重要作用，参与细胞增生与凋亡、肿瘤转化及转移等过程。Bryson[10]等研究报道，Gelctin—3在甲状腺滤泡癌的表达率及表达密度显著高于良性增生性病变，对于甲状腺滤泡癌的诊断具有较高的敏感性（80%）和特异性（70%），在区分甲状腺良恶性病变中发挥重大作用。我们研究组中5例均有较强程度的阳性表达，而对照组中只有1例弱阳性，对鉴别诊断有明显作用。

HBME—1为间皮细胞表面绒毛成分，主要成分为透明质酸，在肿瘤血管形成、肿瘤的生长及转移中发挥作用，多项研究表明，HBME—1在在甲状腺滤泡癌中呈高表达，而结节性甲状腺肿不表达[11]。本研究中只有2例有滤泡腔缘阳性，对照组中无阳性表达，对鉴别诊断仍有一定作用。

Ki67是一种肿瘤细胞增殖的较特异指标，除G0期外，G1、S、G2期均有表达。甲状腺病变中，Ki67在结节性甲状腺肿、状癌和滤泡癌中的表达逐渐增高，提示可能参与甲状腺癌的发生，可用于甲状腺良恶性疾病的鉴别[12]。

CK19是用于甲状腺肿瘤疾病诊断较成熟的细胞角蛋白。一般在甲状腺状癌中弥漫强阳性表达，而滤泡性癌中局灶阳性[13]，而在正常和结节性甲状腺肿中不表达或局灶阳性。我们研究病例中5例均强阳性表达，而对照组中有3例局灶弱阳性。因此，需与甲状腺状癌鉴别。5例病例均缺乏状核的特征，而且转移方式是血行转移，而不是状癌常见的淋巴结转移，故仍考虑甲状腺滤泡癌。

我们收集的5例病例均有误诊史，在临床特征和病理形态方面，与结节性甲状腺很难鉴别。结合文献，并经我们证实，通过联合免疫组化CD44v6、nm23、Ki67、Galectin—3和CK19，能够有效地将其鉴别出来。故我们建议考虑结节性甲状腺肿的患者，尤其是老年患者，近期发现肿块或肿块近期有增大史，可以联合应用上述免疫组化指标，以鉴别肿块的良恶性。当肿块形态上无明显恶性特征，而免疫组化多项强阳性表达时，建议考虑甲状腺高分化滤泡癌或恶性潜能未定的滤泡性肿瘤，建议临床做全身检查，并密切随访。

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[13] 江昌新，谭郁彬. 世界卫生组织肿瘤分类及诊断标准系列之内分泌器官肿瘤病理学和遗传学[M]. 北京：人民卫生出版社，2006：58—73.

（收稿日期：2012—04—26）