线粒体、Mfn2与肿瘤及细胞周期关系的研究

摘要：线粒体是真核细胞中的一类重要细胞器，除了作为能量产生的场所外，还参与包括肿瘤等多种疾病的发生与发展。线粒体融合蛋白2是定位于线粒体外膜并参与线粒体功能调节的一类高度保守的蛋白质。近年来对线粒体及相关因子的研究越来越成为学术界的热点话题。

关键词：线粒体；Mfn2；细胞周期；肿瘤细胞

随着环境污染的加剧，恶性肿瘤的发病率逐年增加。1858年德国病理学先驱Virchow在《细胞病理学》中最先提出了肿瘤的细胞学说，指出肿瘤是细胞的疾病。现代肿瘤学认为，肿瘤是一类以细胞增殖加速和凋亡受阻为表现的细胞增殖周期紊乱性疾病，其发生与癌基因和抑癌基因的突变、信号传导途径的异常、细胞周期调节的紊乱等多种因素密切相关。

1 Mfn2与线粒体

线粒体融合蛋白2（mitofusin 2， Mfn2），是近年来由我国学者Chen利用差异显示技术首次发现的一种与高血压相关的基因；它定位于人1号染色体短臂的36.22位点，此位点是多种肿瘤的突变高发区。也有研究表明，该基因有抑制增殖的作用，所以又名增值抑制基因HSG。Mfn2是一种高度保守的GTP酶类，其作用位点为线粒体外膜，对调解线粒体形态、促进线粒体融合、调节线粒体代谢等有重要影响。

2 线粒体与肿瘤

线粒体（ mitochondria，Mt）是真核细胞中的一类重要细胞器，除了作为能量产生的场所外，还参与包括肿瘤等多种疾病的发生与发展。在分子生化、代谢遗传水平上，正常细胞与肿瘤细胞的线粒体明显不同，并且肿瘤细胞所具有的增殖异常、凋亡抵抗、免疫逃避等标志性特征也发现与线粒体密切相关[1]。

肿瘤的发生是在线粒体基因组与核基因组共同作用下完成的，线粒体基因组受到核基因组的指导及调控，但是在某些条件下，mtDNA也可以反作用于核基因组。这种逆行的调控可能与mtDNA突变、核基因组的表达受扰、呼吸功能或线粒体相关蛋白的合成受抑等多种因素有关[2]。

另外，Chen 等[3]在对3 种恶性程度和侵袭潜能不同的乳腺癌细胞系的线粒体差异蛋白质组学分析中，发现了新的具有诊断意义的相关蛋白。金姝[4]等发现作为定位在线粒体的肿瘤相关蛋白TAMP12具有促进肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡的作用。蔡明等[5]的研究表明肿瘤组织线粒体呼吸链中复合酶活性降低。

3 线粒体与细胞周期

随着对细胞周期研究的进展，越来越多的研究发现，几乎所有肿瘤细胞都存在细胞周期调节基因不同程度的变化，而肿瘤细胞最显著的特点就是持续处于细胞周期之中，故而越来越多的学者认为肿瘤可能是一类细胞周期疾病。线粒体是产生ATP的主要场所，ATP是生命活动的直接供能者，它不仅提供细胞周期顺利进行所需的能量，还参与细胞周期的调节过程：细胞周期调节蛋白cyclins的降解需要依靠泛素依赖性的蛋白酶水解途径降解失活，该途径正是依赖ATP的非溶酶体蛋白降解机制。

线粒体中KATP通道的开放会对细胞周期产生影响：KATP通道开放能够激活细胞外调节蛋白激酶（ERK），后者是细胞增殖的一种关键性蛋白，同时线粒体是反应性氧化物（ROS）的主要来源，ROS对ERK通路有激活作用，而ERK通路是进行细胞周期调节的重要途径之一[6]。

同时细胞中的线粒体并不是一成不变的，它频繁进行着融合及分裂，线粒体的形态随着细胞周期的改变而发生着动态的变化：细胞进入G1期时，线粒体的状态为网络化，但当细胞周期进入S期时，线粒体则呈现为碎片状[7]。

4 线粒体相关因子在肿瘤中的研究进展

线粒体基质中存在一种单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），有研究发现，其激活状态可激发抑癌基因p53蛋白，同时激活的AMPK可使cyclin D1的mRNA和蛋白的表达降低，增加p21和p27的表达，将细胞周期阻滞 [8]。

王耀钟、马佳等研究发现，线粒体DNA的突变与口腔鳞状细胞癌和淋巴肿瘤的发生发展有关，其突变有阻滞细胞周期的作用[9-10]。

Guo等[11]在血管平滑肌细胞中发现了与细胞周期和线粒体形态改变相关的蛋白--Mfn2。Mfn2高表达可以促进线粒体融合，同时使细胞周期阻滞在G1期。陈莉莉[12]等也发现Mfn2的表达量可以随细胞周期的变化而改变。Mfn2过表达可使血管平滑肌细胞及乳腺癌、肝癌、膀胱癌等多种肿瘤的细胞周期发生停滞，从而延缓肿瘤的发生与发展。

5讨论与展望

Mfn2作为一个新发现的增殖抑制基因，在多种肿瘤传代细胞系中发现具有抑制肿瘤的作用。研究证实：Mfn2的N端有一个P21ras 的共同序列（N-DVKGYLSKVRGISEVL-C），此结构为Mfn2与Ras的相互作用提供了依据，Mfn2可以通过该序列抑制Ras活化，负向调控Ras-Raf-ERK信号通路[13]，从而抑制细胞增殖，阻滞细胞周期。作为一种新的增殖抑制基因，Mfn2在胰岛素抵抗、心血管疾病、肿瘤、遗传性运动和感觉神经疾病的发生、发展中起着重要作用，该基因的重要性越来越受到重视，但是它的作用机制仍不明确，对其在细胞增殖方面发挥的具体作用的进一步的研究，为我们了解疾病的发生、发展和诊断、治疗提供新的线索和方法。

参考文献：

[1] Hanahan D， Weinberg R A. Hallmarks of cancer： the next generation. Cell， 2011，

[2] Rafael G， Carmen G. Mitochondrial biogenesis and function： a regulatory cross-talk between two genomes[J]. Gene， 2001.

[3] Chen YW，Chou HC，Lyu PC，et al.Mitochondrial proteomics analysis of tumorigenic and metastatic breast cancer markers[J]. Funct Integr Genomics， 2011.

[4]金姝. 肿瘤抗原-线粒体蛋白12对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响[J]. 现代免疫学， 2011.

[5]蔡明. 乳腺肿瘤组织氧分压及线粒体功能的实验研究[J]. 中国肿瘤临床， 2011， 18：1131-1134.

[6]Wang X， Liu JZ， Hu JX， et al. ROS-activated p38 MAPK / ERK-Akt cascade plays a central role in palmitic acid-stimulated hepatocyte proliferation [J]. Free Radic Biol Med， 2011， 51（2）：539-551.

[7]Margineantu D H， Gregory Cox W， Sundell L， et al. Cell cycle dependent morphology changes and associated mitochondrial DNA redistribution in mitochondria of human cell lines. Mitochondrion， 2002， 1：425-435.

[8]Kim AY， Lee YS， Kim KH， et al. Adiponectin represses colon cancer cell proliferation via AdipoR1- and -R2-mediated AMPK activation [J]. Mol Endocrin 4：1441-1452

[9]王耀钟，贾暮云，袁荣涛，等. 口腔鳞状细胞癌线粒体DNA高变Ⅱ区及高变Ⅲ区突变的功能意义[J]. 华西口腔医学杂志，2010，28（3）：254-256.

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[11]Guo XM， Chen KH， Guo YH， et al. Mitofusin 2 triggers vascular smooth muscle cell apoptosis via mitochondrial death pathway [J]. Circ Res 2007， 101（11）：113-122.

[12]靳国青， 周炜， 黄晴， 等. 血管平滑肌细胞不同细胞周期中Mfn2的表达变化[J].广东医学， 2010， 09：1081-1083.

[13]Chen KH， Guo XM， Ma DL， et al. Dysregulation of HSG triggers vascular proliferative disorders [J]. Nat Cell Biol， 2004， 6（9）：807-808.