从KDIGO贫血指南谈CKD贫血治疗策略

自1989年美国食品与药物管理局（FDA）批准促红细胞生成素（ESA）上市以来，ESA已成为CKD透析和非透析患者贫血的常规治疗药物。

改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）近日颁布了CKD贫血临床实践指南，包括CKD患者贫血的诊断和评估、铁剂治疗贫血、ESA和其他制剂治疗贫血及输注红细胞治疗贫血四个部分内容。本文仅对其中关于ESA的治疗作一介绍。

KDIGO CKD贫血指南推荐意见

ESA初始治疗

推荐在初始ESA治疗前，应处理各种导致贫血的可纠正原因（包括铁缺乏和炎症状态）。（ⅠA）

在初始和持续ESA治疗时，推荐权衡利弊，评估患者个体减少输血和贫血相关症状的潜在优势和风险（例如卒中、血管通路损坏和高血压）。（ⅠB）

对于合并活动性恶性肿瘤的CKD患者，推荐在应用ESA治疗时应提高警惕，尤其是预期能被治愈的（ⅠB）、既往有恶性肿瘤史（ⅡC）或卒中史的患者（ⅠB） 。

对于血红蛋白（Hb）≥10.0 g/dl（≥100 g/L）的成人非透析患者，不建议开始ESA治疗。（ⅡD）

对于Hb＜10.0 g/dl（＜100 g/L）的成人非透析患者，建议根据患者Hb下降程度、先前对铁剂治疗的反应、输血的风险、ESA治疗的风险和贫血合并症状等情况，决定是否开始ESA治疗。（ⅡC）

对于成人CKD 5期透析（CKD5D）患者，为避免Hb跌至9.0 g/dl（90 g/L）以下，建议Hb在9.0～10.0 g/dl（90～100 g/L）时开始使用ESA治疗（ⅡB）。部分患者Hb＞10.0 g/dl（100 g/L）时开始ESA治疗能改善其生活质量，因而需要个体化的治疗（未分级）。

ESA维持治疗

总体来说，不建议成年CKD患者应用ESA治疗以维持Hb＞11.5 g/dl（115 g/L）。（ⅡC）

对于所有成人患者，不建议刻意应用ESA以将Hb升高至13 g/dl（130 g/L）。（ⅠA）

ESA的使用剂量

推荐根据患者Hb浓度、体重和临床情况决定ESA初始治疗剂量。（1D）

推荐根据患者Hb浓度、Hb浓度变化值、目前ESA剂量和临床情况调节ESA剂量。（ⅠB）

必须下调Hb浓度时，建议减少ESA使用剂量而非抑制ESA的作用。（ⅡC）

以下情况时需重新评估ESA使用剂量（未分级）：患者存在ESA相关副作用；合并急性或进展性疾病，可能导致ESA反应低下。

KDIGO CKD贫血指南的制定依据

前述有关ESA指南内容制定的依据来自以下几个重要的临床研究。

CREATE和CHOIR研究以CKD患者为研究对象，分为高Hb组（13～15 g/dl）和低Hb组（10.5～11.5 g/dl），结果显示，在随访3年后，两组患者的心血管事件发生率无统计学差异。在CHOIR研究中，高Hb组患者的心血管住院率升高。

TREAT研究以2型糖尿病肾病贫血患者为研究对象，比较ESA与安慰剂的疗效差异，结果显示，两组患者的总病死率无显著差异；但当将Hb提高至较高水平（12.5 g/dl vs 10.6 g/dl）时，致死性和非致死性卒中的相对危险度将增高近1倍。

荟萃分析：2010年一项包含了27项研究（共10 452例患者）的荟萃分析显示，较高的Hb目标值与较高的卒中、高血压、血管通路血栓风险密切相关。

以上临床研究结果均支持较高Hb靶目标具有较高不良事件风险的观点。但也有研究者持不同观点，即虽然Hb靶目标＞13 g/dl与心血管事件发生风险增加相关，但患者Hb若真达到了此目标，其病死率则降低；心血管事件发生风险的增加可能是ESA或铁剂等药物本身的副作用所致。

CKD贫血治疗策略

KDIGO贫血指南分别对CKD非透析和CKD 5期透析患者推荐了不同的Hb靶目标，同时兼顾患者的并发症，强调个体化治疗。该指南中Hb靶目标的下限低于既往指南推荐的水平。

从指南变化看，针对CKD贫血的治疗，临床医生应注意采取以下3项策略。

Hb达目标水平且稳定维持在目标范围内

完全纠正CKD贫血不能使患者获益更多，反而会给患者带来更多的临床不良事件。肾性贫血的治疗趋势是不仅要使Hb达到靶目标，更重要的是使Hb稳定维持在靶目标范围内，减少波动。

近期多项研究显示，在接受血透的CKD患者中，患者本身Hb的波动与病死率呈高度正相关。美国肾脏病数据库（USRDS）的资料显示，Hb的波动（特别是低于11 g/dl时）可显著增加患者的死亡和住院风险。

短效ESA较难将Hb维持在靶目标范围内，在维持治疗阶段，85%的患者剂量调整需要超过3次，而长效ESA在维持Hb水平方面具有显著优势。阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇促红细胞生成素β、聚乙二醇化的合成化合物红细胞肽、缺氧诱导因子调控剂等长效制剂，可使Hb稳定在靶目标范围内，减少剂量调整。

肾性贫血治疗的靶目标应个体化

在指南推荐的范围内，医生在临床工作中，应根据患者的年龄、性别、原发疾病类型、合并症、并发症以及血管通路情况等调整肾性贫血治疗的靶目标。针对不同患者的具体情况，权衡利弊进行个体化调整。

关注ESA使用的剂量和不良反应

2004 年一项针对同等Hb靶目标患者，给予不同剂量ESA（分四等级）治疗的研究显示，在达到同等靶目标下，ESA使用剂量越大者，病死率越高。

对于接受ESA治疗贫血的CKD患者，使用大剂量ESA是导致其心血管并发症较高的主要原因之一。其可能的原因是，大剂量ESA本身可能激活肾素-血管紧张素（RAS）系统、减少前列环素，导致血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖和血管增生，血管通路狭窄、血管重塑、肿瘤生长，血小板活化、E选择素及P选择素释放，血管性血友病因子（vWF）增加而引起血栓。

（摘编自中国医学论坛报，邱静静 整理）