氨茶碱和氟喹诺酮类抗生素合用致氨茶碱中毒的表现和处理方案

基本情况与过程

氨茶碱和依诺沙星的联合应用 对正在服用氨茶碱的10例患者，合并服用依诺沙星(600 mg/日)3～4天后，8例出现恶心、呕吐，2例心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓度为17～41 μg/ml(高于正常值)，停止服用氨茶碱后，症状消失。

氨茶碱和环丙沙星的联合应用 患者，女，76岁，因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释茶碱(600 mg/日)治疗慢性闭塞性肺部疾病。开始服用后第5天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法林，肝、肾功能无异常。给予氨茶碱7～8天后，血中氨茶碱的浓度(下次用药前1小时的值)分别为18.6、16.6 μg/ml，第12天时，出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检查出环丙沙星敏感菌铜绿假单胞菌＞100 000 cfu/ml，开始服用环丙沙星(1 000 mg/日)。合并用药4天后，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药13个小时后血中氨茶碱的浓度为31.0μg/ml。

氨茶碱和诺氟沙星的联合应用 患者，男，78岁，服用缓释茶碱(400 mg/日)治疗慢性闭塞性肺部疾病。因出现发热、咳嗽、呼吸困难住院。开始服用诺氟沙星治疗，但呼吸仍然不好。3天后，出现全身痉挛，紧急转到其他医院的ICU。发现白细胞增加，血沉加快，胸部X线片显示，右下肺有异常阴影，诊断为肺炎。脑电图正常，颈部CT发现有脑萎缩。施行气管插管，监测呼吸。停止服用氨茶碱和诺氟沙星，给予拉氧头孢和氢化可的松后，痉挛消失。入院后第3天的血中氨茶碱浓度为17.7μg/ml，诊断全身痉挛是由于氨茶碱中毒引起的。此后，减量服用氨茶碱(200 mg/日)，未见痉挛，呼吸功能得到改善，3个月后出院。

原因分析

氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒。氨茶碱的治疗浓度范围为10～20 μg/ml，与支气管扩张程度呈正相关。随着氨茶碱浓度的升高，不良反应出现的频率也增加。氨茶碱浓度＞20 μg/ml时，容易出现中毒症状，先是出现消化道症状(恶心、呕吐)、头痛、心悸等，然后出现心律不齐、痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。另一方面，即使血药浓度为5 μg/ml，也可能有效，或者，即使在治疗范围以内，也可能中毒，应依每个患者的状态来设计给药方案。

氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致其血药浓度升高。大部分的氨茶碱(90%)在肝脏经细胞色素P 450(CYP)代谢变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1，3-二甲基尿酸，从尿中排泄。氨茶碱的代谢主要有CYP1 A2参与，而氟喹诺酮类特异性地抑制CYP1 A2。因此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应(消化道症状、心律不齐、痉挛等)。

有人以5例正常人为研究对象，合并使用依诺沙星(600 mg/日)5天，有4例血中氨茶碱浓度显著升高，其中2例出现呕吐、心悸等症状。与环丙沙星合并使用时，氨茶碱浓度升高不大；与诺氟沙星合并使用，氨茶碱浓度基本没有升高。此外，还有报道，与托氟沙星合并使用5天，氨茶碱的最高血药浓度(Cmax)和血药浓度时间曲线下面积(AUC)分别上升1.23、1.24倍，而全身清除率减少20.78%。与帕珠沙星合并使用，基本上对氨茶碱的体内动态没有影响。

由此可见，根据药物不同，对氨茶碱的抑制程度也不一样，桥口等根据合并用药5天对血中氨茶碱浓度的影响，把氟喹诺酮类分成3类(表1)：第1类为出现不良反应可能性极大的药物，第2类为需要注意有可能出现不良反应的药物，第3类为基本上没有影响的药物。

药师提示

氨茶碱和氟喹诺酮类合并使用时，要避免使用对血中氨茶碱浓度影响较大的药物(第1、2类)，监测血药浓度，必要时调节氨茶碱的用量。此外，也有与第3类的诺氟沙星合并使用时出现痉挛的病例报告，使用时要引起注意。不同氟喹诺酮类药物与氨茶碱合用的风险分级见表1。

还要注意氨茶碱的清除率存在个体间差异、其他影响清除率的药物等。向患者充分说明身体状态和生活习惯等的变化、合并用药等可能影响药物的疗效，如出现恶心、呕吐、头痛、心悸等症状，应及时到医院接受诊治。