硫酸羟氯喹联合他克莫司治疗口腔扁平苔藓的疗效研究

[摘要] 目的 观察传统免疫抑制剂（硫酸羟氯喹）联合他克莫司治疗口腔扁平苔藓的短期疗效和安全性。 方法 80例口腔扁平苔藓患者分为两组，实验组给予0.0015%他克莫司溶液每日2次含服及口服硫酸羟氯喹片100 mg，每日1次，对照组予口服硫酸羟氯喹片100 mg，每日1次，治疗观察4周，治疗结束时评价有效率和不良反应发生率。 结果 实验组治疗有效率为95.0%，对照组治疗有效率为35.0%，硫酸羟氯喹联合他克莫司对口腔扁平苔藓的短期疗效明显优于硫酸羟氯喹（χ2=31.65，P=0.00），但两组不良反应率无明显差异。 结论 硫酸羟氯喹联合他克莫司对口腔扁平苔藓的短期疗效明显优于硫酸羟氯喹，安全有效，值得临床推广应用。

[关键词] 口腔扁平苔藓；他克莫司；硫酸羟氯喹

[中图分类号] R781.59 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）16-0068-03

[Abstract] Objective To observe the short-term curative effects and safety of conventional immunosuppressor （hydroxychloroquine sulphate） combined with tacrolimus in the treatment of oral lichen planus. Methods Eighty patients with oral lichen planus were assigned to two groups. The experiment group was sublingually given 0.0015% of tacrolimus solution twice a day， and was orally given 100 mg of hydroxychloroquine sulphate tablets once a day. The control group was orally given 100 mg of hydroxychloroquine sulphate tablets once a day. The treatment was observed for 4 weeks， and the effective rate and incidence of adverse effects at the end of the treatment were evaluated. Results The effective rate of experiment group was 95.0%， and the control group was 35.0%. The short-term curative effect of hydroxychloroquine sulphate combined with tacrolimus in the treatment of oral lichen planus was significantly better than that of hydroxychloroquine sulphate alone （χ2=31.65， P=0.00）， but the incidence of adverse had not significantly different between two groups. Conclusion The short-term curative effect of hydroxychloroquine sulphate combined with tacrolimus in the treatment of oral lichen planus is significantly better than that of hydroxychloroquine sulphate alone， which is safe and effective， and is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Oral lichen planus； Tacrolimus； Hydroxychloroquine sulphate

口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是口腔黏膜病常见病之一，患病率较高，约为0.51%，表现为慢性浅表性炎症病损，具有一定癌变倾向，病因尚不明确，目前尚无特效的治疗方法。硫酸羟氯喹为治疗扁平苔藓传统用药，他克莫司为近几年治疗扁平苔藓的研究热门。本研究旨在联合应用两种药物，使用较低药物剂量，在获得良好效果的同时又能有效减少两种药物的不良反应。本研究收集我科自2012年1月～2014年12月的80例诊断为口腔扁平苔藓的病例，随机分为实验组及对照组，用药治疗4周后，观察两组治疗效果及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

在我院口腔门诊选择80例初诊临床或病理诊断为OLP的患者为研究对象。入选标准：具有口腔扁平苔藓的典型黏膜损害及临床症状，临床或病理可诊断为OLP。排除标准[1]：①依从性差者；②对硫酸羟氯喹及化学结构类似的制剂或对他克莫司过敏者；③近期使用其他药物治疗者；④肝肾功能异常或糖尿病等全身系统性疾病者；⑤孕、产妇女或近期有生育需求者。采用随机对照数字表将入组的80例患者分为实验组和对照组，实验组为联合用药组，对照组为单用硫酸羟氯喹组，每组40例，治疗前需获得患者的知情同意。两组一般资料比较差异不明显（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗前检查 用药治疗前患者需在我院进行血液检查，包括血常规、肝肾功能、血糖等。用药治疗前记录患者口腔内病损、自觉症状。

1.2.2 治疗用药 （1）他克莫司溶液：3粒0.5 mg他克莫司胶囊（普乐可复，Astellas Ireland Co.，Ltd，0.5 mg/粒，50粒/盒，国药准字H20090141）加入100 mL 0.9%氯化钠注射液（四川克伦药业股份有限公司，0.9% 100 mL/瓶，国药准字H20044304）混合配制而成（浓度0.0015%）；配制好的药液在使用过程中需置冰箱4℃冷藏。（2）硫酸羟氯喹（纷乐，0.1 g/粒，14粒/盒，国药准字H19990263）。

1.2.3 用药方法 （1）实验组：嘱患者每次用10 mL他克莫司溶液含漱15 min后吞服，含漱后30 min内禁食禁饮， 2次/d；口服硫酸羟氯喹片100 mg/次，1次/d，疗程4周。（2）对照组：嘱患者口服硫酸羟氯喹片100 mg/次，1次/d，疗程4周。

1.2.4 治疗后检查 用药治疗4周后复诊，80例患者均按医嘱在我院进行血液复查，包括血常规、肝肾功能、血糖等。记录患者口腔内病损、自觉症状，并评价两组的治疗效果及不良反应。

1.3 疗效评价标准

参照2005版《口腔扁平苔藓（萎缩型、糜烂型）疗效评价标准（试行）》[2]对患者治疗前后的主观及客观指标进行评价。显效：（1）客观指标：白色条纹无或轻微、充血、糜烂完全消失。（2）主观指标：疼痛完全消失。有效：（1）客观指标：白色条纹减少，充血、糜烂的面积缩小。（2）主观指标：疼痛减轻。显效、有效均计为总有效数。无效：（1）客观指标：白色条纹无变化或增加，充血、糜烂的面积无变化或增加。（2）主观指标：疼痛无减轻或疼痛加重。

1.4 统计学处理

使用SPSS 13.0软件进行分析，计数资料采用χ2检验，P

2 结果

2.1 两组有效率比较

实验组总有效率为95.0%（38/40），对照组总有效率为35.0%（14/40），实验组优于对照组（χ2=31.65，P=0.00

2.2 两组不良反应发生率比较

在用药治疗期间，实验组及对照组均有1例患者视力轻微下降。实验组有2例患者在用药1周内口腔局部出现烧灼感，后逐渐缓解，未中断治疗；实验组不良反应发生率为7.5%，对照组不良反应发生率为2.5%，两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=1.05，P=0.31>0.05）。

3 典型病例

患者女性，58岁，因“左颊部反复糜烂疼痛不适半年余”来诊，否认高血压、血液病、糖尿病及其他全身性疾病等病史。检查：对应郏部黏膜见充血糜烂，约1.5 cm×1.0 cm，周围见白色条纹。经活检病理结果为：扁平苔藓。予进入实验组进行用药4周，复诊时检查原病损处糜烂充血消失，白色条纹基本消失，患者无明显不适感，治疗前后对比见图1。

4 讨论

扁平苔藓是一种慢性炎性皮肤黏膜疾病，口腔病变以珠光白色损害伴或不伴有充血糜烂为其特点，易反复发作，病因及发病机制尚不明确，目前较为一致的观点认为口腔扁平苔藓与T淋巴细胞介导的上皮细胞凋亡有关[3]。

氯喹和羟氯喹同是4-氨基喹诺酮抗疟药，后者药物毒性是氯喹的一半[4]，故在临床应用较多。硫酸羟氯喹作为传统的基础免疫抑制药物，广泛应用于治疗多种皮肤病，如皮肤扁平苔藓、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、天疱疮等自身免疫病。近年来发现其对口腔扁平苔藓有一定疗效，同时发现羟氯喹可降低激素用量及有助于防止激素减量引起的病情反跳[5]。其治疗OLP的作用机制可能为：（1）免疫抑制作用。主要表现在阻断抗原递呈的阶段[6]，其阻断了T淋巴细胞激活。（2）抗炎作用。稳定溶酶体膜，抑制白细胞趋化性，阻抑IL-1的产生。有研究表明羟氯喹主要是以钙依赖信号途径的形式存在，通过剂量依赖的方式来实现与T淋巴细胞受体之间的相交交联[7]。同时还可能具有抑制促炎症细胞因子产生和抑制T细胞介导的免疫活化等作用[8]。另外，羟氯喹的抗炎作用还与包括糖皮质激素在内的免疫抑制药物有协同作用，同时有免疫抑制及增强抗炎双重的作用。羟氯喹的不良反应，尤其是视网膜病变是造成其临床应用的瓶颈，其不良反应可以通过减量、停药或用药干预后获得缓解，对疾病本身影响不明显[9]，因此，本研究使用小剂量硫酸羟氯喹联合较低浓度他克莫司治疗OLP，起到疗效协同放大，而副作用却没有增加的目的。

他克莫司被证实可以抑制T淋巴细胞活化[10]，是一种具有高效的免疫抑制作用的钙调磷酸酶抑制剂，国内外均有局部使用0.1%他克莫司软膏或者应用他克莫司溶液以及应用他克莫司凝胶治疗OLP均取得了满意的疗效的报道[11，12]。根据OLP是由T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，局部应用他克莫司治疗OLP的获益逐渐被临床医生所推崇。他克莫司作用于局部，全身吸收少，血药浓度低，无明显蓄积现象[12]，无明显全身的不良反应，患者耐受性好。本研究采用3粒0.5 mg他克莫司胶囊加入100 mL 0.9%氯化钠注射液混合配制而成溶液嘱患者使用，用药浓度较低，安全性高，无明显副作用。笔者在前期研究中通过地塞米松溶液与他克莫司溶液治疗OLP的短期疗效对比，证明他克莫司对OLP治疗的有效率明显高于地塞米松，但尚有不足，特别是对糜烂型或难治性扁平苔藓的疗效需进一步提高。

硫酸羟氯喹及他克莫司均为免疫抑制剂，均可以抑制T淋巴细胞的活化，联合应用则具有协同抗炎及免疫抑制的作用；同时硫酸羟氯喹具有细胞膜稳定作用，对糜烂型或难治性扁平苔藓有特效，能有效减少复发，恰能弥补他克莫司停药后有不同程度复发的不足。本研究中，两种药物使用的剂量均明显低于常规治疗剂量，毒副反应得到有效降低，80例患者中无一例出现全身不良反应。

综上所述，笔者认为小剂量硫酸羟氯喹联合低浓度他克莫司治疗口腔扁平苔藓安全有效，疗效明显优于单独使用硫酸羟氯喹，在很大程度上可以替代或减少糖皮质激素的使用，值得在临床推广应用，但长期使用其安全性尚待进一步研究。

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（收稿日期：2015-04-01）