IL―35与相关疾病关系的研究进展

【关键词】 IL-35；结核；类风湿关节炎；炎症性肠病；荨麻疹

中图分类号：R392.11 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.025

IL-35是一种由Collison等[1]学者于2007年新发现的细胞因子，主要由调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）分泌产生的，在机体免疫系统中发挥着重要作用。其在结构上是由EB病毒诱导基因3（EBI3）和IL-12p35两个亚基共同组成的异源二聚体，属于IL-12细胞因子家族成员之一，在T细胞分化方面扮演至关重要的角色[2]。基于IL-35可通过抑制效应T细胞增殖及辅T细胞17分化等而发挥免疫抑制作用的特点，其已逐渐被应用于临床疾病的研究中[3]。目前，IL-35在多种疾病中的研究已取得良好的效果。为此，笔者就近年来国内外关于IL-35在相关疾病（如结核病、类风湿关节炎及炎症性肠病等）的研究作一综述。

1 IL-35在结核病中的研究

结核病（Tuberculosis，TB）是一种由结核分枝杆菌感染引起的常见并可致命的传染病[4]。近年来，随着人口流动的增加及耐多药结核分枝杆菌的出现，结核病的疫情一直处于一种蔓延的趋势。据统计[5]，全球每年有将近860万的新发和复发结核病例，其已经成为严重危害公共卫生的疾病，亟待解决。目前，结核病的发病机制尚未完全阐明，其发病过程不仅与结核分枝杆菌的致病力有关，而且还与机体的免疫状态相关。研究发现[6]，结核病患者的免疫系统混乱，多种免疫调节细胞因子呈异常表达状态。而IL-35是免疫系统中的重要因子，其在结核病中的异常表达提示其可能参与结核病的发展过程。有研究发现[7]，与非活动组肺结核患者肺泡灌洗液（BALF）比较，活动组BALF中IL-35水平呈明显升高状态；与菌阴患者比较，菌阳患者IL-35水平明显升高；治疗后，与非治愈组比较，IL-35在治愈组中呈明显降低状态。这与Kong等[8]研究IL-35在活动性肺结核患者表达情况所获得的研究结果基本一致。因而认为，IL-35表达水平在肺结核患者中呈升高状态，提示与病灶的活动性有关，可作为病情监测及治疗效果的评价指标。此外，有资料显示[9]，IL-35 mRNA及其蛋白质水平在结核性胸腔积液患者中的表达含量高于恶性胸腔积液患者，从而进一步提示IL-35可能在结核病的发展进程中发挥重要的免疫调节作用，可作为结核病的治疗靶点。目前，IL-35与骨关节结核的研究报道极鲜见，故IL-35在骨关节结核患者中的表达情况及其临床意义是否与肺结核存在相似的调节作用还需进一步研究探讨。

2 IL-35在类风湿关节炎中的研究

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以炎症性细胞浸膜、滑膜增生、血管再生及软骨和骨组织侵蚀为特征的慢性、系统性及免疫性骨科疾病[10]。相关资料显示[11]，全球RA的患病率为0.5%～1%，而我国RA的患病率为0.32%～0.36%，其中女性占主要部分。由于RA的致残率高，亟待临床医生解决。然而目前RA的发病机制尚未明确。研究发现[12]，IL-35分子在RA患者中呈现异常表达状态，提示其可能在RA病情演变的过程中发挥关键作用。有报道显示[13]，活动期组RA患者血清IL-35浓度均显著低于健康对照组和缓解期组；而且，该研究还发现P35 mRNA在RA活动期组中明显降低，均低于缓解期组和健康对照组，但健康对照组、缓解期组和活动期组中的EBI3 mRNA表达并无差异。因而表明，IL-35水平与RA疾病的活动度有着密切联系，其可作为监测RA病情和评价治疗效果的参考指标。国外学者Souichiro等[14]研究IL-35在RA患者T细胞的免疫调节作用中亦发现，与缓解期组RA患者相比较，IL-35水平及Treg细胞数量在活动期组RA患者中呈明显降低状态。这提示IL-35可能通过抑制T细胞的活化来降低RA患者的外周免疫反应，从而参与RA的演变过程。RA的发病是一个复杂多变的过程，受多种因素综合调控。上述研究结果显示IL-35是RA患者异常表达的分子之一，至于其他分子在RA患者中是否存相似的结果仍需进一步研究。

3 IL-35在炎症性肠病中的研究

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）主要包括克罗恩病（Cronh’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）两种类型，是一种发病机制至今尚未明确的慢性、炎症性肠道疾病[15]。其发生与发展受遗传、环境和免疫等多种因素的共同调节。由于IBD具有反复发作和不易治愈等临床特征，给临床医生带来极大的挑战，亟须解决。有研究发现[16]，IBD患者外周血白细胞介素家族细胞因子IL-35呈异常表_状态，这提示其可能在IBD的发病机制中发挥关键作用。有学者[17]研究IL-35在炎症性肠病中的表达及临床意义中发现，与健康对照组比较，CD和UC患者血清IL-35浓度呈显著下降，且随着疾病活动度的增加，其表达水平下降趋势越明显。此外，该研究还对IBD组患者IL-35浓度与TNF-α浓度进行线性相关分析，结果显示呈负相关。从而初步表明，血清IL-35水平与IBD疾病的活动度及TNF-α相关。这与国内学者李艳梅等[18]所获得的结果基本一致，进一步提示IL-35可能参与IBD的发展过程。国外学者Fonseca等[19]在研究中亦发现，IL-35在IBD患者中呈显著降低状态，其可通过调节Th17细胞的生物功能来抑制T细胞的活化，从而参与IBD的发生。以上学者的研究结果均显示IL-35在IBD患者中呈降低状态，提示其可能影响IBD的发展进程。由于IBD的病理过程复杂，至于其他分子是否也参与调节过程仍需深入探究。

4 IL-35在荨麻疹中的研究

荨麻疹（urticaria）是一种以皮肤发生红斑或风团伴瘙痒为主要临床症状的变态反应性疾病[20]。其中，自发性荨麻疹是荨麻疹中的重要组成部分，其根据病程可分为慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU）和急性荨麻疹（Acute urticaria，AU）[21]。目前，虽然自发性荨麻疹的发病机制尚未明确，但其相关研究已很多，且主要集中于CU方面，并取得了一定的成就。相关资料显示[22]，CU患者血清IL-35水平较健康对照组降低，且随着疾病的严重程度增加而降低愈明显。然而，有学者却得出不一致的结果，朱慧兰等[23]在探讨CU患者外周血调节性T细胞及Th17细胞因子IL-35的水平变化中发现，与健康对照组及CU静止期组比较，IL-35在CU活动期组中的表达水平呈明显增高状态。这与肖常青等[24]所获得的研究结果基本一致，提示IL-35在CU发病中可能发挥一定的作用，其可能为CU的治疗带来新思路。以上相关研究得到不一致研究结果的可能原因为：①研究人群不一致，其遗传因素各异；②地域及周围环境的不同所引起的差异；③样本数量不同，在统计的过程中可能会发生一定的偏倚。因此，为了明确IL-35在CU患者中的表达情况，进一步研究IL-35在CU中的免疫调节作用，未来还需要更多综合性的研究。目前，关于CU的研究越来越多，相关细胞因子在CU患者中的异常表达也逐渐被证实[25～26]。

5 IL-35在其他疾病中的研究

除了以上研究外，IL-35还被发现与其他疾病的发生发展有关，比如甲状腺癌、银屑病及乳腺癌等。相关资料表明[27]，与健康对照组及甲状腺瘤组相比较，血清IL-35在甲状腺癌组中表达水平呈显著降低状态，且随着甲状腺癌分化程度的降低及病理分期的增加，其浓度下降愈显著。这与刘杨等人[28]所获得的研究结果大致相同，从而初步表明IL-35可能在甲状腺癌的发生及病情演变过程中起着重要作用，其有望成为临床病情观察和监测疗效的重要免疫学指标。有研究还发现[29]，在银屑病的患者中，IL-35可通过调节炎症性细胞因子的分泌及M1/M2巨噬细胞的比例来减缓炎症的反应过程，从而认为其在银屑病的发病中可能起着强有力的免疫抑制作用。因此，IL-35有望成为治疗银屑病等炎症性皮肤疾病的潜在新策略。除此之外，Zhao等[30]在研究乳腺癌的过程中发现，IL-35在肿瘤浸润淋巴细胞中的高表达提示乳腺癌患者的预后效果不佳，从而认为其在乳腺癌组织中的表达情况有望成为乳腺浸润性导管癌发展及预后的有效生物标志物。目前，IL-35在多种疾病中的表达水平及调节作用已被证实[31～32]。

6 展望

综上所述，IL-35在结核病、类风湿关节炎及炎症性肠病等多种疾病中呈异常表达状态，但其在疾病发展进程中的调节机制尚未明确，未来仍需运用新的科学技术及新思路作进一步探讨。由于疾病的发生受遗传因素、环境因素及免疫因素等影响，仅研究IL-35与疾病的相关性是不全面的。因此，为了使研究结果较为准确及客观，研究者们不仅需要多中心及大样本的综合研究，而且还得考虑遗传与环境的联合作用。相信，随着新技术的出现及IL-35分子与相关疾病关系的深入研究，IL-35在疾病方面的预防、诊断及治疗工作将会进入一个崭新的阶段。

参 考 文 献

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（收稿日期：2017-01-09 修回日期：2017-02-11）