137例多发性骨髓瘤患者的临床分期及与预后参数的相关性分析

摘要：目的：了解多发性骨髓瘤患者的临床分期，反映近期疗效的指标，比较预后相关参数与Durie-Salmon(DS)分期及International Staging System(ISS)分期的相关性分析。方法：回顾性对137例多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的临床资料进行分析。结果：DS分期与ISS分期具有良好的相关性(P≤0.05)；血红蛋白(Hb)、β2-微球蛋白(β2-MG)、白蛋白(ALB)、骨损分、血肌酐(Scr)、M蛋白的比例(轻链型、IgD和IgE型除外)与DS分期及ISS分期均相关(P均≤0.05)；Hb、β2-MG、Alb、骨损分是影响疗效的危险因素(P均≤0.05)。结论：ISS分期较DS分期简单易行，同样能较好地反映体内瘤负荷及预后，动态测定Scr、β2-MG、ALB对治疗和预后判断有一定的指导意义。

关键词：多发性骨髓瘤；β2-微球蛋白；白蛋白；分期

中图分类号： R733．3 文献标识码： A 文章编号： 1008-2409(2007)06-1190-03

The correlation between the prognosis relative index and clinic stages on 137 multiple myeloma patients/WANG Xiao-tao, MO Dong-hua, CHEN Bei-li, et al.∥The Affiliated Hospital of Guilin Medical College, Guilin 541001, China

Abstract:Objective: To study the clinic stages of multiple myeloma, the index of curative effect and compare the Durie-Salmon (DS) stage with International Staging System (ISS) stage. Methods: Retrospective study applied to analyze the clinic data of 137 multiple myeloma(MM) cases. Results: The DS stage significantly correlated with ISS stage(P≤0.05); The levels of hemoglobin (Hb), β2-microglobulin(β2-MG), albumin (ALB), the degree of bone destruction, serum creatinine(Scr), the proportion ofMProtein(except for light chain， IgD and IgE types) the degree of bone destruction and the proportion ofMProtein(except for light chain，IgD and IgE types) significantly correlated with the DS stage and ISS stage(P≤0.05).Pre-treatment hemoglobin (Hb)， Scr， albumin (ALB)， β2-MG，the degree of bone destruction could affect curative effect(P

Key words:multiple myeloma；β2-microglobulin；albumin；stage

多发性骨髓瘤(multiple myeloma MM)是浆细胞恶性克隆增殖性疾病，目前尽管在MM病因学和治疗进展方面都取得了很大的进展，但到目前仍被视为不可治愈的病例，几乎所有患者最后都走向死亡，而且发病率有增高趋势。为进一步提高对本病的认识，了解其分期，判断其疗效与预后因素的关系，提高治愈率。现将2000～2004年在中山大学附属第一医院收治的初诊MM患者102例及2002年7月至2006年7月在桂林医学院附属医院血液科住院的初诊MM患者35例，共137例患者的完整资料做回顾性分析。

1 对象和方法

1.1 对象

137例MM患者均符合国内 MM 的诊断标准[1]，其中男89例，女48例，男∶女=1.85∶1，发病年龄32～83岁，中位年龄58岁。骨病分级参考文献报道[2]。其中IgG型67例(48．8%)， IgA型37例(27.0%)，IgD型4例(1.5%)，IgE型1例(0．7%)，轻链型26例 (19.0%)，双克隆型2例(为IgG、IgA型)(3.0%)。临床按Durie-Salmon分期标准(DS分期)[1]：Ⅰ期6例(4.4%)，Ⅱ期46例(33.6%)，Ⅲa期41例(29.9%)，Ⅲb期44例(32.1%)。按International Staging System (ISS)分期标准[2，3]：Ⅰ期：β2-MG≤3.5mg/L且ALB≥3.5g/dL为16例(11.7%)，Ⅱ期：既不符合Ⅰ期又不符合Ⅲ期为54例(39．4%)，Ⅲ期：β2-MG>5.5mg/L为67例(48.9%)。

1.2 分析变量

逐一记录患者确诊时的年龄、性别、骨髓浆细胞总数、M蛋白分型、血红蛋白、血小板计数、血清校正钙浓度［(40-白蛋白浓度) ×0.02+血清钙］、白蛋白、球蛋白、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST) 、乳酸脱氢酶( LDH) 、尿素、肌酐、尿酸、β2-M、CRP、骨病分级(0～2 级) 等参数。

1.3 一般资料

主要实验室检查 ①血常规：贫血者94例(68.6%)，平均血红蛋白(HB)为(76.1±25.6)g/L；血小板(PLT)减少者85例(62.1%)，平均血小板为(76.1±25.6)g/L；②血沉(ESR)：增快者有128例(93.4％)，平均为(89.6±42.6)mm/h；③血肌酐(Scr)增高者有48例(35.1％)，平均为(219.9±77.4)μmol/L；④血清白蛋白(ALB)＜35g/L有71例(51.8％)，平均为(31.1±12.8)g/L；⑤血乳酸脱氢酶(LDH)增高者有48例(35.0％)，平均为(228.8±70.4)U/L；⑥血钙＞3.0mmol/L者有15例(10. 9%)，平均为(2.5±0.5)mmol/L；⑦血β2-微球蛋白(β2-MG)≥5.5mg/L者有51例(37.2%)，平均为(6.4±2.4)mg/L；⑧无骨质破坏的有8例，骨质破坏为0级的有24例(17．5%)，1级的有32例(23.3%)，3级的有81例(62.8%)；⑨骨髓异常浆细胞(BMPC)比例在5%～85%之间(45.7% ±17.6%)；10M蛋白的比例(M)(轻链型、IgD和 IgE型除外)在15%～92%之间(55.2% ±15.6%)。

1.4 治疗方法及疗效

针对不同患者采用不同的化疗方案，其中16例采用MP方案(马法兰、强的松)，31例采用M2方案(马法兰、环磷酰胺、卡氮芥、泼尼松、长春新碱)，84例采用VAD(长春新碱、阿霉素、地塞米松)，根据病情加用马法兰、反应停；余6例诊断后放弃化疗自动出院。对初诊坚持治疗患者127人应用同一方案4疗程后判断其疗效，其判断标准参见文献[1]。其中有效者112例(完全缓解者21例，部分缓解者55例，进步者36例)，无效者15例。同时针对不同的症状与并发症作相应的治疗措施。由于以往的资料表明标准MP 方案及其他联合化疗与总生存期无关[2] , 故治疗方案不作为单独的分析因素。

1.5 观察项目

实验室各指标与DS分期，ISS分期及疗效的相关分析。

1.6 统计学处理

计量资料用(±s)表示，两种分期结果做一致性检验，预后相关参数与分期的相关性采用spearman 相关分析，预后相关参数与疗效的关系采用Logistic 回归，统计分析软件采用SPSS 11.0。

2 结果

2.1 DS分期与ISS 分期的关系

将137例MM 患者的DS 分期与ISS 分期进行内部一致性检验, Kappa 值为0.337，P=0.001。表明两种分期具有中等的一致性，见表1。

2.2 预后参数与分期的相关性分析

根据Greipp 单因素分析提供的与预后相关的参数,包括β2-MG、肌酐(Cr) 、年龄、血小板(Plt) 、乳酸脱氢酶(LDH) 、血红蛋白(Hb) 、血清白蛋白(Alb) 、M蛋白的比例(M)(轻链型、IgD和 IgE型除外),另外包括DS 分期的校正血钙(Ca)等，分析这些参数与两种分期的相关性，采用等级相关(Spearman) 分析，结果示Hb、β2-MG、Alb、骨损分、血Cr、M蛋白的比例与DS 分期与ISS 分期均相关(P均≤0.05)（见表2)。

2.3 对影响疗效的因素做Logistic回归分析

将可能影响疗效的因素如治疗前年龄(AGE)、Hb等对疗效做Logistic回归分析。结果Hb，Scr，ALB，β2-MG进入回归方程，其回归方程为

P(1)=1/［1+e-(3.87-0.22 Hb+0.07Scr-0.25ALB+3.68β2-MG)］

其余各参数按照P≤0.05标准未进入方程。其OR值(优势比)分别为1.008，1.007，1，1.001，7.986。说明治疗前Hb，Scr，ALB，β2-MG是影响MM疗效的危险因素。其中β2-MG的 OR值远大于其他几项，说明β2-MG是影响疗效的强危险因素。

３ 讨论

多发性骨髓瘤的分期方法较多，20世纪60～70年代建立的DS分期是最常用的分期系统，但此标准比较复杂，涉及的参数多且不易获得，在基层单位不易展开，忽略了最重要的最有用的预后判断指标，即β2-MG。2003 年出现了Jacobson 等推出的SWOG分期[4]，以及由Greipp 等提出的国际预后指数(international prognostic index , IPI) ，后者在第9 届多发性骨髓瘤国际会议被推荐为国际分期系统(ISS分期)[3]，这两个分类系统只涉及β2-MG，ALB两个常用的指标，也较易获得。不管是复杂的DS 分期,还是简化的ISS分期，目前都是被广泛应用的，从本资料分析结果看，DS分期与ISS 分期拥有中等的一致性( Kappa = 0.34,P=0.001) 。

Greipp 等[3]在对众多影响患者预后的单因素进行分析后提出与多发性骨髓瘤患者预后有关的参数包括：β2-MG、肌酐、血小板、年龄、乳酸脱氢酶、血红蛋白、血清白蛋白、骨髓浆细胞百分比、C 反应蛋白。因此，笔者进行了前述指标与DS 分期、ISS 分期的相关分析。从分析结果看，DS 分期和ISS 分期较多的与预后有关的参数有关［包括β2-MG、肌酐、血红蛋白、白蛋白、血Cr、M蛋白的比例(M)(轻链型、IgD和 IgE型除外)、骨损分］, 这说明ISS 分期也能较好地反映预后，但能否很好的预测生存期有待进一步研究。

本组资料显示治疗前患者的Hb，Scr，ALB，β2-MG能较好的预测治疗效果。这与Kyle等[5]报道的基本一致。本组资料显示贫血者占68.6%，Scr>170μmmol/L的占35.1％，这说明在新诊断的MM患者贫血、肾功能衰竭比较常见，而Scr、β2-MG是反映肾功能损害的指标。血β2-MG主要是由B细胞系、单核细胞系统等表达。在MM时β2-MG大量合成并进入血液循环，能较好地反映体内总体瘤负荷。有学者[6]已证实了MM患者β2-MG水平对于预测接受常规化疗或造血干细胞移植的MM患者的总体生存率以及无事件生存率都有重要意义，是MM的一项独立的预后参数。ALB作为负性急性期蛋白，其血清浓度与骨髓瘤细胞生长因子IL-6活性、患者的体能状态呈负相关[5]。MM患者白蛋白减低的原因Jacobson 等[4]认为可能与IL-6 抑制肝细胞合成白蛋白有关, 陶中飞[7]等认为ALB可成为独立的预后因素之一。因此，动态测定Hb，Scr，ALB，β2-MG对疗效判断有一定的指导意义。

参考文献：

［1］ 张之南，沈悌．血液病诊断及疗效标准［Ｍ］．2版．北京：科学出版社，1998:373-382．

［2］ GREIPP P R, SAN MIGUEL J, DURIE B G, et al. Internationalstaging system for multiple myeloma ［J］. J Clin Oncol,2005,23(15):3412-3420.

［3］ GREIPP P R, SAN MIGUEL J, DURIE B G, et al. A newinternational staging system (ISS) for multiple myeloma (MM)from the international myeloma working group ［J］.Blood,2003,102(11):118-126.

［4］ JACOBSON J L, HUSSEIN M A, BARLOGIE B，et al. A new staging system for multiple myeloma patients based on the Southwest oncology group(SWOG)experience［Ｊ］.Br J Haematol，2003,122(4):441-450.

［5］ KYLE R A,GERTZ M A,WITZIG T E.Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma［J］.Mayo Clin Proc.2003,78(1):21-23.

［6］ WEBER D M, WANG M , DELASALL E K. Confirmation ofprognostic value of model using B22Microglobulin (B2-M) andalbumin for multiple myeloma (MM) proposed by the InternationalMyeloma Working Group (IMWG) with similar results usingB2-M alone ［J］. Blood, 2003,102 (11):937-951.

［7］ 陶中飞,傅卫军,陈玉宝,等. 206例多发性骨髓瘤预后因素分析及分期评价［J］.癌症,2006,25(4):461-464.

(收稿日期： 2007-02-15)

注：“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。”