克氏综合征患者的睾酮补充治疗

【摘要】 目的：探讨睾酮补充治疗对克氏综合征睾酮缺乏引起的第二性征发育差、功能障碍、男子女性型、骨质疏松等症状的疗效及安全性。方法：27例临床诊断睾酮不足克氏综合征患者开始先予十一酸睾酮40mg/次，2次/d，根据症状缓解情况及睾酮监测水平、患者反应情况逐渐调整剂量，睾酮水平正常时予低剂量维持治疗。结果：随访6个月～3年，血清睾酮、游离睾酮正常或接近正常，LH下降较正常稍高，其中20例胡须、腋毛减少者有11例增多； 7例低下者有6例增强。5例功能障碍者有4例恢复； 15例男性增生者有12例缩小，3例好转； 12例骨质疏松者有6例改善；所有例数无乳腺癌发生，自信心增强，均无红细胞增多、代谢异常、痤疮及异常等不良反应。结论：睾酮补充治疗克氏综合征安全、有效，可促进患者第二性征发育、提高、改善骨质疏松、减少男乳女化、增强自信心。

【关键词】 克氏综合征；睾酮

克氏综合征（Klinefelter syndrome），又称先天性生精小管发育不全，是一种性染色体异常所致的疾病，为临床上最常见男性性腺功能减退性疾患，系高促性腺激素性腺功能减退。因促卵泡刺激素（FSH）增高，睾酮、游离睾酮正常偏低，E2/T比例增大等内分泌改变导致无症、第二性征发育差、低、功能障碍、男子女性型、骨质疏松、智力减退、精神状态差、自信心不足等症状，睾酮补充治疗有较好疗效。

1资料与方法

1.1临床资料

选自2007年10月～2010年10月我院共诊治的克氏综合征患者27例，年龄17～30岁，平均26.8岁。身高160～187 cm，平均176.4cm。20例胡须、腋毛少；：PH2 8例、PH3 19例；长度（疲软状态下）3.0～9.5 cm，平均6.25 cm；容积1～8ml，平均3.5ml。其中5例因小、小就诊，1例合并隐睾，22例因婚后不育就诊，检查发现无症21例、严重少症1例，离心高倍镜下可见1～2个。7例低下，5例功能障碍，15例不同程度男子女性型，2例智力差，12例骨质疏松，所有患者精神状态差、自信心不足，3例活检示精曲小管玻璃样变，腔内无。内分泌检查示睾酮值减低（3.82～8.42 nmol/L，平均4.92nmol/L）（正常值6.07～27.1nmol/L），游离睾酮（6.31～2.7pg/ml，平均7.4pg/ml）（正常值8.6954～0.69pg/ml），促卵泡刺激素值增高（28.6～42.8IU/L，平均32.1 IU/L）（正常值1.27～19.26U/L），促黄体生成素增高（10.5～20.5IU/L）平均16.5IU/L（正常值1.24～8.62U/L）。26例染色体检查为47，XXY，1例为47，XXY/46，XY嵌合型，左手腕或脊柱、股骨X线均有不同程度骨质密度减低，15例B超示患者乳腺增生。

1.2治疗

1例隐睾患者先行下降固定术。诊断明确后开始服用安特尔40mg/次，2次/日，吃饭时服用，同时加强营养，服药时进食油脂稍高食物。开始1月后复查睾酮、游离睾酮，根据睾酮、游离睾酮监测变化以及患者局部反应情况逐渐增减安特尔用量，最大达120mg/次，2次/d。以后2～3个月复查睾酮、游离睾酮1次，3～6个月复查X线1次，乳腺增生者行B超检查，定期检查第二性征变化情况，最终选择合适剂量长期维持治疗。

2结果

2.1随访

本组随访6个月～3年治疗前后变化见表1、表2。2.2不良反应

治疗过程中未发现与睾酮替代治疗有关的不良反应，如红细胞增多、代谢异常、痤疮及异常等。

表1治疗前后性激素改变项目治疗前治疗后睾酮T（nmol/l）5.82±2.6213.8±5.1游离睾酮FT（pg/ml）9.3±3.321.4±2、8卵泡刺激素FSH（U/L）35.2±7.627.3±5.2黄体生成素LH（U/L）15±5.510.6±4.2

表2治疗前后体征及症状改变项目治疗前治疗后体积ml2.5±1.52.5±1.5长度cm6.25±2.256.85±2.25量cm0.3±0.21.0±0.4腋毛、胡须20例少11例增多7例低下6例增强功能5例障碍4例恢复乳腺15例增生12例缩小3例好转乳癌无无骨质疏松12例明显疏松6例改善精神状态、自信心差好转

3讨论

克氏综合征是Klinefelter于1942年首先确认。其性染色体较正常多出一条以上的X染色体，常见的核型为47XXY，占80%，其他为48XXXY，49XXXXY等 [1]。克氏综合征作为一种先天性染色体异常疾病，其发病原因可能是由于或卵子在减数分裂时X染色体的不分离所致，也可能是由于受精卵有丝分裂时发生染色体不分离所致。克氏综合症患者最明显的内分泌激素改变是血清FSH和LH水平明显升高，其中，以FSH水平升高最为明显，这提示生精小管持久损害。在青春发育时期，其睾酮水平可以正常；在25岁左右，平均睾酮水平大约只有正常男性的一半。血清雌二醇水平和睾酮结合蛋白水平大约是正常男性的两倍。雌二醇水平升高与男性的乳腺发育有关。随着功能进一步受损，睾酮和雌二醇的分泌随之减少。这种激素水平变化的结果，导致患者表现为一定程度的女性化和雄性化不足。乳腺发育是患者女性化的常见表现之一。血清雌二醇水平越高，睾酮水平越低，越容易发生男性乳腺发育[2]。此类患者的另一个特点是生精小管发生玻璃样变性，导致生成障碍，这是染色体异常所致。

本病的发病率为1/600，男性不育症的1/10[3] 。典型克氏综合征以小睾、无为主要临床表现[4]。患者青春期前无明显症状不易被发现，因患者睾酮正常偏低，青春期、男性第二性征可不同程度发育但全身体毛发育较差，、胡须稀少而腋毛常常缺如，身高下身长于上身，很少就诊，部分以小、小就诊。青春期后多因婚后不生育就诊，部分因睾酮低引起低、功能障碍而就诊。随年龄增大睾酮不足导致低下、功能障碍、男子女性型（3%～5%可发展为乳癌）、骨质疏松、精神状态差，自信心不足等症状逐渐明显。

克氏综合征需与其临床表现相似的XX男性综合征鉴别，XX男性综合征[5]表现小而硬的，常有男性增生、小和无症。活检曲细精管硬化，导致促性腺激素升高和睾酮降低。与典型克氏综合征不同的是患者身材较矮，没有明显的智力缺陷，尿道下裂发生率较高。染色体核型表现为46XX。另外克氏综合征还需与隐睾、无睾症、低促性腺激素性腺功能低下症、先天性肾上腺增生症等鉴别。隐睾是位于腹腔内或者腹股沟，有的患者可以在腹股沟触摸到，B超可发现，但没到达阴囊内。可以伴有FSH和LH水平的升高。根据内细胞分化的成熟程度，临床表现有很大差异。无睾症是高促性腺激素性性腺功能减退症中的一种，体检未发现，B超未发现，睾酮水平非常低。低促性腺激素性腺功能低下症是因遗传因素导致男性患者青春发育延迟或青春不发育，不经过治疗患者表现为青春不发育。这些患者的体积小于3ml，FSH、LH及T水平降低，是鉴别诊断的要点。先天性肾上腺增生症表现为平时容易发生恶心、呕吐、食欲下降、体型消瘦、皮肤偏黑、容易感冒和肾上腺皮质激素缺乏有关的临床表现，皮质醇、24UFC、ACTH、17a羟孕酮、孕酮、肾上腺CT等检查可鉴别。

克氏综合征的治疗方法主要是睾酮替代治疗，一般需终身用药，以维持男性正常的生理功能。雄激素治疗可促进患者第二性征发育，改善精神和体力，增加，减少男性乳腺增生[6]。终身睾酮替代治疗还可改善克氏征患者睾酮缺乏引起的骨质疏松，进而降低患者发生骨折的风险[7]，但睾酮治疗大小无改变，不能促进的生成。治疗从小剂量雄激素开始，临床上常选用口服十一酸睾酮。此药为一种脂溶性天然睾酮，通过淋巴吸收直接进入血液循环，不经过肝脏代谢，保证了血液浓度，避免肝损伤。剂量为40mg/次，2次/d。如果骨骺已经闭合，可在6～12个月内使睾酮水平逐渐升高到成人水平。如果骨骺未闭合，为获得更好的终身高，需延长中小剂量雄激素替代的时间，模拟青春期发育所需时间23年。一般在治疗1～2周后，次数就会明显增多，3～6个月后，就可观察到增粗增长。6～12个月后有和腋毛出现。一般情况下，经过2～3年的雄激素替代治疗，患者可有明显的雄性化表现。骨密度在治疗2～3年后能够达到接近正常人的水平。此后，患者需长期维持雄激素治疗，以维持正常的和体力。在雄激素替代治疗的过程中，首先需询问用药前后，患者精神状态、自我感觉、有无明显变化。部分患者用药后精神状态明显改善，自我感觉良好，尤其是自信心得到了很大提高[8]。这可能和药物对神经系统的影响以及改善有关。其次需观察有无男性化的表现，如痤疮增多、多毛、喉结突出、、次数增加、性生活次数增多、生长、胡须生长、肌肉变得强壮、肌力增加等。接受替代治疗患者还需定期测定身高、体重、睾酮水平、FSH、LH、血红蛋白、骨密度、骨龄、血脂和血糖的变化[9，10]。所有患者均服用安特尔治疗，无明显不良反应发生。

本组患者经睾酮补充治疗后，第二性征不同程度发育、增强、功能障碍好转、乳腺增生减少、无乳癌发生、骨质疏松改善、精神状态好转、自信心增强、量增多但无。睾酮补充治疗对克氏征患者生精无效，对改善睾酮缺乏引起的各种症状安全、有效。

参考文献

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[2]郭应禄，周利群译.坎贝尔-沃尔什泌尿外科.北京：北京大学医学出版社，2009：665.

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[5]沙艳伟，宋岳强，孔辉，等.46XX男性综合征与Klinefelter综合征在临床表型和分子细胞遗传学比较研究.中国优生与遗传杂志，2011（11）：49-51.

[6]Lanfranco F，Kamischke A，Zitzmann M，et al.Klinefelters syndrome.Lancet，2004（364）：273-283.

[7]Seo JT，Lee JS，Oh TH，et al.The clinical significanceof bone mineral density and testosterone levels in Koreanmen with non-mosaic Klinefeter’s syndrome.BJU Int，2007，99（1）：141-146.