原因不明复发性流产病因和治疗研究探析

【摘要】 目的：探讨分析原因不明复发性流产的病因，对目前临床治疗情况进行研究分析。方法：回顾性分析本院自2008年9月-2012年9月接收的196例原因不明复发性流产患者的治疗情况，对患者出现复发性流产的病因进行总结分析，从患者年龄、流产次数以及治疗次数等角度分析出现复发性流产的病因，通过统计学方法比较各因素的相关性，并总结有效的治疗方法。结果：对患者进行生殖免疫分析发现，出现原因不明复发性流产多与患者T淋巴细胞、巨噬细胞、白细胞抗原以及自然杀伤细胞功能异常有关；临床治疗主要有淋巴细胞主动免疫治疗；患者治疗成功174例，治疗有效率为88.8%；患者的治疗效果与患者年龄有关（P

【关键词】 原因不明； 复发性流产； 病因； 主动免疫治疗； 临床治疗研究

原因不明复发性流产的定义是与同一出现连续3次及3次以上自然流产，排除生殖道感染、染色体异常、内分泌与自身免疫异常以及解剖异常等原因，由于出现流产的原因不明，在临床上一直是比较难治疗的不育疾病[1]。随着生殖免疫科学等生物学的快速发展，临床上对原因不明复发性流产的病因与治疗有了较好的认识，为更好地提高治疗的有效率，笔者选取2008年9月-2012年9月本院接收诊治的原因不明复发性流产患者196例进行病因与治疗情况的回顾性分析，进一步探讨有效的治疗方法，现将具体情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年9月-2012年9月本院接收诊治的196例原因不明复发性流产患者，所有患者入院以前均出现两次或两次以上的自然流产情况，无活产、死产以及死胎的情况发生。患者流产均在孕期28周之前，年龄22～31岁，平均（26.3±2.5）岁。在患者入院后行夫妻双方生殖检查，夫妻双方染色体正常，未发现自身免疫性疾病；流产者内分泌正常，无生殖道被感染的表现，子宫解剖结构无异常[2]。

1.2 病因诊断方法 对原因不明复发性流产患者进行病因查找诊断时主要包括：（1）首先询问患者年龄、病史，尤其患者的流产史，对流产的时间、形式以及流产特点进行仔细调查，了解患者的月经史、感染史、个人血栓史以及家族血栓史；对患者的生活习惯如抽烟、酗酒、服用避孕药史以及长时间过量饮用咖啡情况进行了解记录；对患者家族是否出现原因不明复发性流产情况进行询问[3]。（2）对患者进行全身细致的常规检查，检查手段包括输卵管造影、超声以及宫腔镜；对患者血性激素六项、血糖及胰岛素、甲状腺激素水平进行检查，进行血常规与凝血因子的检查，检测患者卵巢储备功能以及血小板聚集程度，对男性患者进行检测[4]。（3）检查患者生殖道是否畸形，观察患者是否肥胖、体毛较多，是否出现溢乳等情况。（4）对患者进行生殖免疫分析，内容主要有T淋巴细胞、巨噬细胞、白细胞抗原以及自然杀伤细胞功能是否出现异常。（5）对患者流产治疗病史进行调查分析，对治疗时机与具体的治疗次数进行分析。

1.3 治疗方法 所有患者均进行淋巴细胞主动免疫治疗，抽取患者静脉血20 mL，分离血液中的淋巴细胞，经生理盐水洗涤至少3次后将其配制成淋巴细胞悬液，淋巴细胞含量介于（2～6）×106个之间，共1.2 mL；取患者前臂内侧进行皮下注射，注射时每次0.2 mL，共注射6个不同的位置。未怀孕的患者在计划妊娠前8周开始治疗，4次为一疗程，每间隔3周治疗1次，一疗程后未孕进行追加不超过2次的治疗[5-6]；已怀孕的患者在孕后5周内进行每间隔1周的治疗，治疗次数不超过4次。本研究中患者孕前治疗127例（64.8%），孕后治疗69例（35.2%）。

1.4 统计学处理 运用SPSS 15.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P

2 结果

对患者进行生殖免疫分析发现，出现原因不明复发性流产多与患者T淋巴细胞、巨噬细胞、白细胞抗原以及自然杀伤细胞功能异常有关；经治疗成功的患者174例，治疗总有效率为88.8%（174/196）；其中孕前治疗成功113例，有效率为89.0%（113/127）；孕后治疗成功61例，有效率为88.4%（61/69），患者治疗时机对疗效的影响比较差异无统计学意义（P>0.05）；而患者的治疗效果与患者年龄有关（P0.05），见表1。

3 讨论

在近年来的临床实际情况来看，随着外界环境因素的不断改变，复发性流产在临床医学上的发生率正在逐渐增加，其发病因素排除解剖结构异常、染色体异常生殖道感染以及内分泌失调以及自身免疫疾病等，除此之外的流产在临床上被作为是原因不明复发性流产。依据现代生殖免疫学的观点，此类流产被认为是与同种免疫之间存在一定关系。其发生机理就是母体对于胚胎的父系抗原异常识别，从而使免疫低反应性产生，造成母体的封闭抗体缺乏以及其他细胞免疫与体液免疫出现异常，使胚胎受到异常免疫系统攻击，从而导致流产发生。

原因不明复发性流产病因复杂，本研究中发现的病因主要有年龄较大、T淋巴细胞、巨噬细胞、白细胞抗原以及自然杀伤细胞功能异常，其中T淋巴细胞有着强大的免疫抑制作用，保护胎儿不受母体异体免疫应答的攻击。根据Wang等[6]人的研究结果显示原因不明复发性流产患者体内的脱膜CD4+与CD25+等细胞表达频率显著低于正常妊娠的孕妇，而导致患者复发性流产的G-G基因显著高于正常妊娠孕妇[7]；巨噬细胞作为抗原递呈细胞能够为孕妇分泌多种活性物质调节孕妇体内细胞生长与分化，对局部的免疫反应起抑制作用，一旦巨噬细胞出现异常导致胚胎难以逃脱母体免疫的攻击最终引起自然流产，资料显示患者体内巨噬细胞分泌的IL-10含量显著低于正常妊娠孕妇[8-9]；自然杀伤细胞是一种存在人类外周血与脱膜中淋巴细胞，相关资料显示自然杀伤细胞可以维持正常的妊娠，对出现的流产有重要的作用，对患者体内细胞含量与正常孕妇进行对比，发现患者体内含量明显低于正常孕妇，但具体机制作用还需要进一步研究发现[10]。

利用主动免疫治疗能够使母体的抑制性免疫反应增强，诱导形成封闭抗体，对TH2型因子进行上调，并且对TH1型因子进行下调，使得TH1/TH2型平衡向TH2方向趋近，使NK细胞以及LAK细胞的水平显著降低，对NK细胞的活性进行抑制，使CD8+细胞的百分率上升，使得CD4+与CD8+细胞比例有所下降，降低外周血IL-2Y与IL-12的水平，使得IL-4与IL10的水平有所升高，增加外周血以及脱膜中CD4+与CD25+ T调节细胞的水平。这些结果都表现了利用主动免疫治疗能够使患者体内的CD8 T细胞水平升高，诱导免疫反应向TH2型方向偏移，对T细胞生成进行调节，从而使妊娠保护以及预防流产的作用发挥出来。本文研究结果显示，利用该方法治疗的有效率可以达到88.8%，这表示该方法所取得的效果是比较理想的。同时，可以发现利用主动免疫方法对患者进行治疗，其所诱导免疫耐受属于非特异性，也即是说在患者体内所形成免疫耐受不仅仅对于供血者抗原有效，并且也能够保护免疫原抗原无无共享性抗原。

对主动免疫治疗方法所具有的安全性进行分析，发现该方法对于母体以及子代都不会有比较明显的副作用。在国外的少数报道中，显示对患者利用该方法进行治疗之后，所产新生儿会有同种免疫性血小板减少、颅内出血以及GVH样皮肤等并发症出现。在本次研究中，利用该方法对患者进行治疗过程中无皮下注射针眼性出现发现，未出现出血倾向、血小板减少以及GVH样皮肤反应以及新生儿同种免疫性血小板减少与颅内出血等相关并发症。同时，对供血者进行了严格筛选，在完成治疗之后也就未发生传染性疾病。通过对患者子代进行随访，发现其各个房间与正常新生儿相比并不存在显著差异。

本研究对患者进行主动免疫治疗，虽然其机理作用目前尚不明确但治疗效果显著，本研究中治疗有效率高达88.8%，对于其治疗效果笔者受水平限制只与患者年龄、治疗时机进行比较研究，其他影响因素有待于进一步发现。

综上所述，原因不明复发性流产的病因复杂多样，临床治疗比较有效的手段是采取主动免疫疗法，治疗效果比较显著，在治疗研究上应注意多种免疫调节的相关性的分析，深入病因的探讨，可以有效提高治疗的有效率。

参考文献

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（收稿日期：2014-01-22）（本文编辑：蔡元元）