多成分体系下中药生物药剂学分类系统的构建分析

[摘要] 基于中药的多成分特点，借鉴化药领域的生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system， BCS）理念、方法和技术，提出了中药生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica，CMMBCS）的科学框架。在学术思想阐述和理论分析的同时，构建了基于多成分层次差异比较法和中药整体CMMBCS研究法的方法流程，明确了该系统用于揭示中药多成分吸收的相互影响及相关机制的基础性作用，也为提高中药质量标准和开发中药新药提供了新的思路和方法。

[关键词] 生物药剂学分类系统;中药生物药剂学分类系统;构建分析

[收稿日期] 2014-07-18

[基金项目] 国家自然科学基金项目（81473362）

[通信作者] *董玲，副研究员，硕士生导师，主要从事新剂型给药系统研究，Tel：（010）64286245，E-mail：

[作者简介] 刘洋，副教授，硕士生导师，主要从事药物代谢研究，Tel：（010）84738629，E-mail：

口服给药是临床治疗的主要途径。口服固体即释制剂在服用后，都会经历崩解、溶出、溶解后吸收的过程，虽然中医临床最常用的汤剂以液体形式使用，但其中成分也多数通过吸收而进入机体发挥疗效。然而药物中成分吸收的过程需克服多重屏障才能入血后分布到组织器官而发挥作用[1]。基于药物成分在胃肠道的吸收主要受其溶解性和肠渗透性影响的观点，Amidon等提出了生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）[2]的科学框架。用BCS理论来预测药物在胃肠道内的吸收并确定其限速步骤，进而考察体外溶出试验与体内吸收的相关性，以此确定是否可对口服固体即释制剂进行生物等效性豁免，在国外监管机构中应用广泛[3]，但其研究与分类对象常适用于单一成分的化学药品。

伴随全球回归自然、崇尚天然药物潮流的兴起，中药成为继化学药物、生物制品后最具发展前景的药物[4]。但目前中药生物药剂学的发展相对缓慢，国内外与中药相关的BCS研究亦较少。已报道的有关中药的BCS实验性研究，其对象为中药内含单体成分[5-6]，并未将中药多成分复杂环境的影响纳入到研究之中。考虑到中药多成分属性，前辈学者提出了“中药成分生物药剂学分类系统”[7]、“中药组分生物药剂学分类系统”[8]等概念，前者从单一成分具体研究点方面提出见解，对中药BCS研究有一定参考意义，而后者虽以中药整体开展BCS研究，但仅对中药组分及组分性质的评价指标“离散度”重点阐述，而将中药的本质多成分体系落实到BCS分类的内容涉及不多。

总体而言，现有中药领域的BCS研究尚无明确的学术思想、相关理论及研究方法，本研究在前期理论分析和实验探索[9-10]的基础上，借鉴BCS的科学框架和分类要素，按照中药多成分复杂体系的特点，构建属于中药的生物药剂学分类系统，从中药多成分吸收角度提出相关的学术思想、基本理论和研究方法。

1 中药生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica， CMMBCS）的构建

1.1 构建背景及可行性

1.1.1 中药的多成分本质属性

除了中药一类新药外，无论是单味中药材还是中药复方，临床过程的本质是多成分对机体的综合作用，因此中药本身为多成分体系。中医理论下，众多学者就多成分物质基础临床疗效的阐述，提出了“证治PK假说”、“中药复方霰弹理论”、“直接物质基础”、“功能组分”、“‘一二三四’广义成分论”等多种理论和研究方法，为多成分药效物质基础的研究奠定了基础[11]。现代医学生物学理论下，中药多成分显效研究由经典的拆方组方研究方法、血清药理学和血清药物化学等方法发展延伸到分子生物学、代谢组学等领域，并从不同维度完善和发展[12]。而多成分药物研究[13]，尤其是多成分药物代谢研究的兴起[14]，除多成分多靶点的作用被揭示外，更注重将具体的每一中药成分置于多成分环境中开展研究，并注重因成分间相互影响所引起的临床疗效表达和作用机制阐述。同时，亟待解决的多成分体外实验与吸收代谢后体内靶点的相关性问题，多成分到达靶点治疗的动态过程及成分靶点配伍和靶点分布问题，都需要以多成分为整体开展研究。

1.1.2 中药BCS研究的难点

虽然BCS被广泛应用于化药的研究，但中药的特殊性在于每种中药成分处于被其他成分影响的多成分环境中，受其他成分影响可能改变其溶解性和渗透性。在多成分环境下，溶解性和渗透性一旦改变，化学成分的BCS归属也随之改变，显然化药的BCS不完全适用于中药。同时，由于中药区别于化药的特殊性与其多成分的复杂性，及由此引起的安全性、稳定性和生物利用度等问题，更使得研究工作量大、周期长、投入多，均为中药进行BCS的研究带来诸多困难。

1.1.3 构建的可行性及意义

作为多成分属性的中药，其口服吸收进入机体的基本过程与化药并无差别。中药的药效物质基础是其所含的化学成分，除直接作用外，口服吸收进入血液而发挥疗效的成分众多，但中药成分吸收的本质属性是成分的溶解性和渗透性，而多成分环境下的中药成分溶解性和渗透性变化是可测的。由此提示构建中药生物药剂学分类系统是可行的。

借鉴化药BCS理念、方法和技术，开展符合多成分特点的中药生物药剂学分类系统的研究，不仅可对中药口服吸收性质进行系统科学地论述，也可揭示中药多成分环境下的作用特点、规律及其疗效机制，为阐明中药科学问题提供参考和支持。

1.2 中药生物药剂学分类系统（CMMBCS）的概念及特点

1.2.1 概念

本研究锁定中药多成分吸收相互影响的科研方向，首次提出“中药生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica， CMMBCS）”，它是指中药口服使用时，根据其内含成分的水溶解性和肠渗透性，对中药进行分类的一种科学框架或方法。

1.2.2 特点

由于药物在模拟肠道环境不同释放介质中的溶解度及其溶出度间有直接的关系，根据溶解度即可预测药物的溶出度性质，故在生物药剂学研究中可有针对性的开展溶解度和渗透性2个指标的研究。鉴于中药为多成分复杂体系，CMMBCS研究分为定性和定量2个层次进行：在多成分环境下，在定性锁定可吸收成分的基础上，定量测定可吸收成分的水溶解性和肠渗透性数据从而进行科学归类，同时通过建立溶出度和溶解度的关联关系而完善CMMBCS。

BCS的分类归属是单一成分在不受其他成分影响的环境下测定的，而可依据溶解性和渗透性分类的不止是单成分，还包括多成分。CMMBCS的分类归属是由其自身性质和所处多成分环境共同决定的，既要考虑成分自身的溶解性和渗透性，即BCS分类归属，还要考虑成分自身受其他成分影响（比如：增溶、外排转运蛋白抑制或诱导）而造成的溶解性和渗透性变化，即CMMBCS分类归属，这也是CMMBCS与BCS之间存在差异的原因。本研究将化药BCS的单一成分研究层面，扩展到中药多成分层面;将中药由多成分研究层面，扩展到中药整体研究层面，这也是CMMBCS突出特点及优势之处。

2 CMMBCS研究思路与方法

2.1 多成分环境下CMMBCS研究

2.1.1 理论基础

2.1.1.1 围绕BCS的吸收研究为核心 BCS在生物药剂学的研究范围中指向药物吸收，并通过影响药物吸收的溶解性和渗透性2个主要因素将药物进行科学分类。CMMBCS贯彻BCS以吸收为核心的分类理念，同时结合中药临床疗效实际，按照中药多成分复杂体系的特点，以“溶解性”和“渗透性”作为实验内容和数据依据。

2.1.1.2 口服中药产生疗效时的归类基础 口服中药疗效的表达，是多成分通过多途径作用后的效应叠加，其中有吸收入血后被运载到效应部位发挥疗效的成分，也有作用于肠道菌群、刺激肠道免疫应答、物理作用刺激肠道功能变化显效等不吸收情况而发挥疗效的成分。故对中药疗效物质基础的认知，应建立在中药成分消化道吸收归类基础上，需将成分归类为消化道吸收部分和不吸收部分2类情况。

口服中药产生的疗效，可以通过药效学实验进行系统研究，即使有些药效的具体分子机制不明，但药效产生的具体部位多很明确。针对于某种疗效，作为药效物质基础的化学成分发挥作用可分为3类情况：一是药效完全由消化道吸收成分到达作用部位后起效，如川芎中消化道吸收后进入中枢神经系的成分;二是药效完全由不吸收成分通过肠道免疫应答、菌群影响和物理作用而起效，如黄芪中消化道不吸收的成分;三是药效源于吸收成分到达作用部位与不吸收成分的肠道内作用叠加，如桑叶中黄酮类吸收成分降糖，多糖、生物碱等不吸收成分抑制α-葡萄糖苷酶降糖的作用叠加。

2.1.1.3 多成分背景下BCS研究 BCS目前在化学药物研究工作开始前的单一化合物结构清楚，不必进行定性研究的重复性工作，其应用主要以定量研究数据作为生物药剂学分类的依据。而由于中药的多成分属性，在研究工作前期，中药中多成分结构未知，故而确定CMMBCS研究中应以吸收与否为界，分别定性研究吸收成分与非吸收成分，然后再对吸收成分的吸收程度定量研究。

此外，在定性研究时，所面对的中药成分有些是先代谢再吸收、或者代谢与吸收同时进行的动态过程，而且还要面对多成分环境下其他成分对于消化道转运蛋白及肠壁细胞内代谢酶的竞争性抑制、诱导等情况，所以在吸收研究时还要充分考虑代谢对吸收的影响。

2.1.2 研究方法

对于中药这样一个复杂系统而言，单独对有效成分研究则脱离了复杂体系这一主体，对整体进行研究则不容易分清主次，将复杂体系中非线性规律部分降价、降维为线性规律研究，多个线性规律的综合研究与分析有助于对复杂体系的认识[15]。因此，中药研究应由简到繁、由易到难和由一般到普遍的思路进行研究，宜由复杂系统的基本单元再到高层结构递进式研究[16]，故对中药疗效机制等研究应在单一具体成分准确认知的基础上，以多成分为整体进行研究。

本研究创新性提出采用“多成分层次差异比较法”，首先对多成分中的主要单一成分开展生物药剂学主要参数中的溶解度、溶出度和渗透性研究，并进行分类归属，作为底层基础研究;进而将其置于多成分环境中进行实验，通过多成分环境中目标化合物的定性锁定、定量测试和数学分析，开展多成分环境对这些参数的影响研究，并进行分类归属，作为顶层研究;最后对每一单成分在“多成分环境”中的变化作为研究对象，考察底层与顶层差异变化的数据特征，作为中间层分析而阐述中药的科学问题。通过“多成分层次差异比较法”研究并构建数学模型，从单一成分固有性质到多成分环境下变化的数据中挖掘出中药生物药剂学的本质特色属性，评价中药成分吸收情况，明确吸收受限成分的影响因素，提出改善方向，并证实成分配伍影响吸收的趋势。

2.1.3 多成分CMMBCS具体框架

2.1.3.1 多成分环境下单成分分类基础框架 针对于具体单一成分，在多成分环境下，除成分自身溶解性和渗透性外，充分结合多成分环境造成的溶解性和渗透性各自提升度为分类基础，以经典四分相限图表示（图1）。该框架的构建为下一步的理论构建与研究奠定基础，此外为了长期积累数据的实验方法一致性，CMMBCS采用相应的数据采集实验技术如体外溶出试验、在体实验等，期待未来通过数据挖掘，界定溶解性和渗透性的具体量化标准。

图1 多成分环境下单成分分类基础框架

Fig.1 The basic framework of single component in multicomponent environment

2.1.3.2 多成分CMMBCS理论研究框架 整体结合单一成分固有性质，研究中药多成分吸收代谢的生物药剂学属性，以阐述中药疗效产生的影响因素;单一成分的固有性质（BCS归类）如在多成分环境下发生变化而表现综合性质（CMMBCS归类），就使吸收进入机体产生疗效的物质基础发生变化。而多成分显效也不只是各单一成分的疗效简单叠加，可能还涉及因吸收代谢变化而形成的吸收后配伍比例组合，从而实现更复杂的疗效呈现。在理论基础及“多成分层次差异比较法”指导的前提下，提出多成分CMMBCS的理论研究框架（图2）。

图2 多成分CMMBCS理论研究框架

Fig.2 The CMMBCS theoretical research framework of multicomponent

在理论研究框架中，CMMBCS-Ⅰ及BCS-Ⅰ的所指都为：溶解性高、渗透性高的成分;CMMBCS-Ⅱ及BCS-Ⅱ的所指都为：溶解性低、渗透性高的成分;CMMBCS-Ⅲ及BCS-Ⅲ的所指都为：溶解性高、渗透性低的成分;CMMBCS-Ⅳ及BCS-Ⅳ的所指都为：溶解性低、渗透性低的成分。

2.1.4 研究内容

多成分环境下中药成分的BCS属性通过溶解度、溶出度及肠渗透性实验进行研究，采集平衡溶解度、特性溶出速率、有效渗透系数（Peff）、药物最大吸收量（MAD）和吸收百分率（Fa）等关键参数的实验数据并构建数学模型进行分析。总体步骤为：首先展开单一成分实验，对基础数据进行采集，研究单一成分环境对目标成分的影响;进而加入其他成分建立多成分环境，研究多成分环境对目标成分的影响;第三步，进行单一成分在药材中多成分环境下的实验，研究单味药材对目标成分的影响;第四步，进行单一成分复方制剂中多成分环境下的实验，研究复方环境对目标成分的影响。通过这种分层递进式研究进一步明确目标成分相关特性是否影响目标成分在机体内的吸收，进而可以从单一成分固有性质到多成分环境下变化的数据中挖掘出中药生物药剂学的本质特色属性。

2.2 中药整体CMMBCS研究

2.2.1 中药整体性研究内涵

CMMBCS对中药整体性研究是以中药多成分环境下BCS属性的变化及规律系统研究为基础，充分利用多成分环境下CMMBCS研究理论与结果，将中药及复方作为一个多成分集合体进行BCS整体性研究。

2.2.2 研究方法

多成分层次差异比较法实际上仍是在单一成分研究的基础上再对其多成分环境下的特性和规律进行研究，依旧是自下而上的研究模式，是针对中药复杂环境而采用的研究方法。而中医药理论提倡整体观念，中药复方则体现了中药配伍的整体性，遵从由简到繁、由易到难和由一般到普遍的思路，最终仍要回归到以中药或复方为整体的研究中去。因此，本研究亦采用了“中药整体CMMBCS研究方法”，建立中药代表性目标成分、多成分背景下目标成分、复方整体3个层次的CMMBCS研究体系;利用数学建模方法，探讨建立中药代表性目标成分、多成分背景下目标成分、复方整体3个层次之间的内部规律，从而建立CMMBCS预测模型。

2.2.3 研究内容

中药整体性研究涉及中药多成分间接溶解度研究和中药多成分肠渗透性研究两部分。中药多成分间接溶解度研究方法是将复方中各味药材及复方整体提取物制成制剂，采用整体IDR（特性溶出速率）实验方法对上述药物制剂中所有可检测成分进行整体实验研究，进而对中药中所有可检测成分的溶解度高低进行间接判定。中药多成分肠渗透性研究方法是将中药提取物作为整体，进行大鼠肠渗透性研究，可以间接测定中药中所有可检测成分的渗透性，采用相关性分析和Mahalanohis距离等方法，从CMMBCS角度，同时结合成分定性及定量结果，筛选出中药征指标性成分。针对上述确定的中药特征指标成分，建立中药整体CMMBCS吸收特征，从CMMBCS角度，为药材质量控制提供依据，阐述中药复方配伍的合理性。

3 小结与展望

中药生物药剂学分类系统（CMMBCS）考虑到以溶解性和渗透性分类的不止是单成分，还包括多成分，将化药BCS的单一成分研究层面，扩展到中药多成分层面;此外，因多成分间代谢相互作用，在研究吸收的同时兼顾代谢的研究，这是该理论研究的特色所在。通过中药中多成分间相互作用的研究，如某一或某几个成分对环境中其他成分溶解性或渗透性的提升或抑制，可进一步考察其吸收或代谢的内在规律及作用机制;考虑到中药“黑箱”内部的复杂性，以中药多成分本质属性为切入点，进而将中药整体作为研究对象，通过特征性指标监测，可考察药材质量，也为阐释中药的科学性和合理性提供理论基础。同时，中药研究工作庞大而繁杂，多学科知识交杂应用，需要各领域的专家学者及研究人员多种观点的交流碰撞，作者在此提出观点，望与各界专家学者交流探讨，不断丰富与完善中药的科学内涵，共同推动中药事业的蓬勃发展。

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Construction of biopharmaceutics classification system of

Chinese materia medica

LIU Yang， WEI Li， DONG Ling*， ZHU Mei-ling， TANG Ming-min， ZHANG Lei

（Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China）

[Abstract] Based on the characteristics of multicomponent of traditional Chinese medicine and drawing lessons from the concepts， methods and techniques of biopharmaceutics classification system （BCS） in chemical field， this study comes up with the science framework of biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica （CMMBCS）. Using the different comparison method of multicomponent level and the CMMBCS method of overall traditional Chinese medicine， the study constructs the method process while setting forth academic thoughts and analyzing theory. The basic role of this system is clear to reveal the interaction and the related absorption mechanism of multicomponent in traditional Chinese medicine. It also provides new ideas and methods for improving the quality of Chinese materia medica and the development of new drug research.

[Key words] biopharmaceutics classification system; biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica; construction analysis

doi：10.4268/cjcmm20142301