2期手足口病使用激素治疗的临床分析

[摘要] 目的 探讨2期手足口病患儿激素治疗的疗效，为临床治疗提供参考依据。 方法 对228例2期手足口病患儿病例进行回顾队列分析。将患儿入院后是否应用激素治疗作为分组依据，通过持续监测患儿血压、呼吸、心率、血糖、白细胞变化等，分析激素治疗对患儿病情的影响。 结果 228例第2期手足口病患儿发展为严重高血压者共105例。激素治疗组较对照组严重高血压及高血糖发生率更低。 结论 2期手足口病患儿应用短程激素治疗在一定程度上同严重高血压及高血糖的发生率呈负相关，尚需更多的前瞻性临床试验来证明。

[关键词] 手足口病；严重高血压；高血糖；相关性分析

[中图分类号] R752.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）18-0023-03

手足口病是由肠道病毒引起的急性传染病。重症病例多由肠道病毒71型（EV71）感染引起，病情凶险，病死率高。根据发病机制和临床表现，将手足口病分为手足口出疹期、神经系统受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期、恢复期共5期。

既往研究发现，进入心肺功能衰竭前期的病例属于手足口病重症病例中的危重型，病死率较高。主要表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高，心脏射血分数异常等。及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键[1]。从发病机制上看，严重高血压、高血糖是手足口病患儿心肺功能衰竭前期的先期重要表现，是“交感风暴”的高峰期表现形式。文献报道[2]心动过速、血压升高或降低、血糖升高是神经源性肺水肿发生的独立危险因素。在临床上持续监测患儿血压、血糖、呼吸及心率简便易行，能及早发现危重症趋势的患儿，给予积极的阻断治疗。

我们回顾性分析了228例神经系统受累期（第2期）的手足口病患儿入院后出现严重高血压及空腹高血糖的情况，及外周血白细胞变化、心率及呼吸变化等情况，观察到短程激素治疗对严重高血压和高血糖的防治有一定的作用，而外周血白细胞、呼吸、心率等变化同激素治疗与否无明显差异，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

统计2009年3月～2012年5月宁波市第二医院北郊院区急性感染科收治的入院诊断为“手足口病神经系统受累期（第2期）”的患儿共228例，通过查看门诊病历资料及询问病史，证实此资料患儿从发病到入院前均未使用激素治疗且入院时体检化验无严重高血压、四肢发凉、高血糖、神经源性肺水肿、呼吸循环衰竭等危重症表现。患儿年龄最小5个月，最大4.5岁，中位年龄2.25岁，男120例，女108例，3岁以下患儿206例。入院后激素治疗132例（男68例，女64例），中位年龄2.30岁。未使用激素治疗96例（男51例，女45例），中位年龄2.10岁。

1.2诊断标准

2期手足口病（神经系统受累期）及危重症期的诊断标准符合2011年国家手足口病诊疗指南。儿童严重高血压诊断标准：结合本资料患儿年龄段（年龄最小5个月，最大4.5岁），参照肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）关于儿童严重高血压定义。高血糖：参照卫生部2012年糖尿病筛查和诊断行业标准，空腹血糖≥7 mmol/L，随机血糖≥11.1 mmol/L。

1.3 治疗方法

两组患儿除常规监测呼吸、心率、血压、血糖、白细胞计数及血氧饱和度外，予以适当休息，清淡饮食，做好口腔和皮肤护理，同时予以甘露醇针5 mL/（kg·次），每天3～4次）积极控制颅内高压，维持水电解质平衡及利巴韦林针10 mg/（kg·d）抗病毒、痰热清针清热解毒、鲁米那镇静、止惊等对症处理。治疗组在对照组基础上加用地塞米松针0.5 mg（kg·d），疗程为3天。两组患儿如出现第3、4期临床表现，部分患儿加用地塞米松治疗而退出队列研究。具体参照危重症治疗方案[3]。

1.4 统计学方法

患儿入院后72 h内是否出现严重高血压与是否应用激素治疗的相关关系使用Spearman检验。两组间异常指标发生率的比较及临床表现、病例分布等计数资料的比较采用χ2检验及Fisher检验。入院时白细胞计数、血糖值、呼吸、心率等连续性数据的比较因满足正态分布且方差齐性，采用t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。采用SPSS 16.0统计软件。

2 结果

2.1 两组病例的基线资料比较情况

见表1、2。两组在年龄、感染病原体及临床指标资料等方面的比较无统计学差异（P > 0.05）。

2.2 两组患儿入院时的异常临床表现发生率的比较

见表3。

2.3 住院期间两组患儿异常临床指标发生率的比较

见表4。从表4中可见严重高血压及高血糖发生率两组之间有统计学差异。激素治疗组共132例患儿，入院72小时内出现严重高血压病例29例，严重高血压发生率21.97%。对照组共96例，出现严重高血压病例共76例，发生率79.17%。激素治疗组较对照组严重高血压发生率更低， RR = 0.07，95%CI（0.04～0.14）。相关分析提示激素治疗同严重高血压的发生率呈负相关关系，相关系数R = -0.57，经Spearman检验呈显著性相关（P < 0.01）。两组患儿入院48 h后未再新发出现严重高血压、高血糖、呼吸异常、心率异常及神经源性肺水肿等异常的临床表现。本资料中白细胞计数升高、呼吸异常和心率异常两组比较无显著性差异。血糖值激素治疗组入院时为（5.23±2.57） mmol/L，非激素治疗组为（5.44±2.23） mmol/L。整个治疗中仅8例在入院后出现高血糖，出现高血糖的时间为入院后24～48 h，其中7例为非激素治疗组，二组之间的差异有统计学意义，RR=0.10，95%CI = 0.01～0.80。8例高血糖患儿中6例发展为神经源性肺水肿。激素组神经源性肺水肿的发生率为0.76%（1/132），非激素组神经源性肺水肿的发生率为5.21%（5/96）高于激素治疗组，但两组之间的差异无统计学意义，P =0.084，RR=0.13，95%CI = 0.02～1.18。

2.4 两组患儿病情恢复率比较

对照组出现严重高血压后在综合治疗基础上加用激素治疗同未加用激素治疗72 h后患儿病情恢复率的比较无统计学差异（P > 0.05）。

2.5 治疗与转归

228例入院初诊断为神经系统受累期重症手足口病患儿经积极治疗后全部痊愈。入院72 h内未出现严重高血压的患儿均未发展成为危重症，未予特殊治疗全部痊愈，出现严重高血压的患儿共105例，部分患儿心率、呼吸增快，但经积极治疗72 h后普遍下降。全部患儿发现严重高血压后使用了静注丙种球蛋白（2 g/kg，分2天注射）中和病毒，酚妥拉明及米力农降压、呋塞米针利尿，其中先前未使用激素的76例对照组患儿中因进入病程第3、4期有32例加用地塞米松治疗。105例严重高血压患儿中99例患儿的病情在24～48 h内得到了快速的控制，仅有6例发展为神经源性肺水肿，之前都有严重高血压及高血糖的表现，其中激素治疗组1例，非激素治疗组5例，后经积极机械通气支持等治疗72 h后均恢复后撤机。

3 讨论

手足口病（hand-foot-and-mouth disease，HFMD）是由多种人肠道病毒引起的一种儿童常见传染病。大多数患者症状轻微，以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要症状，少数患者可出现无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹、神经源性肺水肿和心肌炎等，个别重症患儿病情进展快，可导致死亡[3]。中国自2008年3月在安徽阜阳市出现EV71引起手足口病流行并出现多例患儿死亡以来，手足口病引起社会各界的广泛关注，2008年5月2日被纳入丙类传染病管理[4]。

有研究显示[5]，EV71和CoxA16感染所致的儿童手足口病显性和隐性感染比例分别为1∶1.6、1∶2.2。此资料患儿EV71感染156例，占68.4%，CoxA16共15例，占6.6%，其他肠道病毒感染57例，占25%，提示在重症手足口病患儿中EV71感染较为常见，可能是其显性感染比率高的一种表现。重症手足口病患儿临床表现主要为高热、肢体抖动、易惊，这也是临床医生问诊的重点和关键。

EV71和CoxA16等肠道病毒感染中枢神经系统后通过病毒本身及病毒的免疫损伤机制导致脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎等，引起交感神经的兴奋，进一步发展会导致肺水肿及循环障碍。

糖皮质激素类药物可抑制人体细胞免疫、体液免疫和中性粒细胞功能，在EV71感染初期应用糖皮质激素可能导致病毒在体内的增殖、扩散，引起病情加重，甚至死亡[6、7]。现今多数专家认为，糖皮质激素有助于减轻EV71感染所致的脑水肿和肺水肿，但尚缺乏充分循证医学证据支持。在手足口病诊疗指南（2011版）及肠道病毒71型感染重症病例临床救治建议（2011 年版）中，建议第3期和第4期可酌情给予糖皮质激素治疗，第2期一般不主张使用糖皮质激素，病情稳定后，尽早停用，是否应用大剂量糖皮质激素冲击治疗还存在争议。有趣的是，手足口病诊疗指南（2012版）中针对神经系统受累的治疗又再次推荐可酌情给予糖皮质激素治疗。我们鉴于2011年的手足口病诊疗指南，自该指南公布后我科对手足口病第2期的患儿都未予以激素治疗，共72例，但其入院后72 h内出现严重高血压共52例，发生率达72.2%，在6例神经源性肺水肿患儿中，该52例患儿中占有4例。而2011年之前使用激素治疗的132例第2期患儿出现严重高血压等病情加重的患儿仅29例，其中仅1例发生神经源性肺水肿，另1例为2011年前未使用激素治疗的患儿。神经源性肺水肿发生率虽然两组之间的差异无统计学意义，但激素治疗组较非激素组为低。未出现严重高血压的患儿住院时间相对较短，并且多数患儿因未使用静注丙种球蛋白等，住院医疗费用低。未使用激素组发生严重高血压的风险较激素治疗组高。从生物学合理性方面来看，我们认为本资料的手足口病患儿虽入院时都处于第2期，但手足口病的发病特点较其他病毒性感染性疾病来讲具有病情变化迅速，从第2期到第3、4期的时间转换可以短至数小时，甚或数十分钟。患儿入院时诊断为第2期，入院数小时后就可能会发展到第3、4期，且由于诸多原因造成延迟诊断的情况时有发生，正因如此，很多患儿在既往的临床诊治上会出现病情突然加重的情况。我们推测，在第2期使用短疗程的地塞米松通过抑制中枢神经的免疫损伤在一定程度上阻断了后继的交感风暴的产生，虽可能导致病毒在人体内的增殖、扩散，但也许病毒的免疫损伤机制是此时病情发展的主要原因，而非单单病毒的本身，同时伴随着持续性的利巴韦林等抗病毒药物的使用，病毒的复制得以控制，患儿才能逐渐进入病程的自限恢复期。但具体的原因尚待进一步的分析、研究。另出现严重高血压的患儿当中激素治疗组发生神经源性肺水肿的患儿仅1例，而对照组却有5例，我们考虑为患儿出现严重高血压后继续使用激素治疗在一定程度上也阻断了病情的进一步发展。参照指南，此资料的对照组患儿在出现严重高血压后因病情需要部分患儿在对症治疗的基础上加用了激素，同未加用激素的患儿相比，各项异常指标的恢复率两亚组之间无显著性差异，提示激素的治疗更多是防治了早期病变（如严重高血压、高血糖）的发生。

众所周知，大量使用糖皮质激素有诱发高血压的不良反应，但此资料的相关分析提示激素治疗同严重高血压的发生率呈负相关。推测原因可能是激素阻断了疾病病程的交感兴奋，再之激素疗程时间较短，剂量不大，故造成水钠潴留的影响小。我们既往在临床工作中曾一度忽视了对重症手足口病患儿入院后常规进行连续性血压监测，由于手足口病病情变化迅速，错失了尽早发现第3期危重症患儿的时间。现通过常规连续性血压监测能及早发现重症高血压患儿，为治疗争取宝贵的抢救时间。

手足口病累及中枢神经系统的机制尚不完全清楚，早期主要是导致交感神经活性、动脉压和心率增加，此后，副交感神经活性增加，导致动脉压和心率下降[1]。地塞米松在病程出现神经系统受累后能抑制交感兴奋，在一定程度上可阻断病情的发展。结合文献报道[6-9]，严格把握激素的治疗时机至关重要，过早、过长疗程甚或轻症病人使用很可能导致病毒的增殖、扩散，导致病情反而加重。同时某些病毒感染性疾病激素治疗有害无益，如：水痘、甲型流感等。从此临床资料来看，在诊断第2期手足口病的患儿当中适量使用地塞米松与患儿严重高血压及高血糖的发生率呈负相关，此结果尚待进一步的前瞻性临床试验来证明。

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（收稿日期：2013-04-11）