胰岛素增敏剂:胰岛素抵抗的新型口服药

胰岛素增敏剂是20世纪80年代初期研制成功的针对胰岛素抵抗的新型口服降糖药物。早期产品曲格列酮因为有严重的肝毒性而被淘汰。目前临床应用的主要是罗格列酮和吡格列酮。虽然此类药物降糖效力比磺脲类和双胍类略低，但疗效更持久，单独使用时可降低空腹血糖2.4～4.4毫摩尔/升、降低糖化血红蛋白0.5%～1.9%（平均1.5%）。

作用机制

胰岛素增敏剂通过降低肌肉和脂肪组织对胰岛素的抵抗，增强这些组织对葡萄糖的摄取和利用，降低肝糖原的分解、抑制肝脏的糖异生作用，从而降低血糖。也就是说，它是通过增强机体对胰岛素的敏感性，而不是通过刺激胰岛素分泌来发挥降糖作用的。与磺脲类不同，胰岛素增敏剂在改善血糖控制的同时，伴随着胰岛素水平的下降。

适应证

（1）适用于经饮食控制、体育锻炼后血糖仍不正常的2型糖尿病患者，本药可以单用，也可与其他口服降糖药或胰岛素联用；（2）单用二甲双胍或磺脲类药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，可加用本药；（3）单用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者，可加用本药；（4）本药也可用于治疗代谢综合征；（5）存在明显胰岛素抵抗的肥胖2型糖尿病患者也可选用本药。

禁忌证

（1）1型糖尿病和酮症酸中毒患者禁用，因为胰岛素增敏剂只有在有胰岛素时才能发挥作用；（2）肝功异常、血清转氨酶高于正常上限2.5～3倍者禁用，但单纯乙肝表面抗原阳性者不是该药的禁忌证；（3）心衰及水肿患者、妊娠和哺乳期妇女应避免服用；（4）已知对本品或其中成分过敏者禁用。

胰岛素增敏剂的特点及用法

胰岛素增敏剂可直接降低胰岛素抵抗，显著改善胰岛β细胞功能，实现对血糖的长期控制，以此减低糖尿病并发症发生的危险，同时具有良好的耐受性与安全性。

胰岛素增敏剂的起效时间比其他降糖药要慢，一般2周以后才开始起效，服药4～6周以上才能充分发挥治疗作用，但降糖的作用比较持久。所以，应用胰岛素增敏剂治疗时，必须达到足够的疗程。只有在足量以及足疗程的情况下，才能更好地保护胰岛β细胞功能，减少心血管危险因素，延缓病情发展。

胰岛素增敏剂单独使用的疗效略逊于二甲双胍和磺脲类药物，但与其他降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用胰岛素增敏剂可显著改善磺脲类药物继发性失效患者的血糖控制。与胰岛素联用治疗肥胖的2型糖尿病患者时，在进一步增强降糖效果的同时，还可减少外源性胰岛素的用量。虽然同为改善胰岛素抵抗的药物，二甲双胍的作用部位主要在肝脏，而胰岛素增敏剂则在骨骼肌，两者合用具有良好的效果。

胰岛素增敏剂不刺激胰岛素分泌，其药效是通过增强胰岛素的敏感性来实现的，因此，对胰岛素缺乏的患者（如1型糖尿病、酮症酸中毒等）不起作用。

此类药物单独使用不会引起低血糖，也不会产生胃肠道反应。有报道称，此类药物能引起水钠潴留及肝功能异常，但发生率很低，原则上心衰患者、肝功能异常患者忌服本药。另外，用药过程中应注意监测肝功能。

目前应用于临床的主要有吡格列酮和罗格列酮，两者的降糖效能基本相同，在一定剂量范围内，疗效与剂量相关，但罗格列酮剂量大于8毫克，吡格列酮剂量大于30毫克，降糖效果并不会进一步增强。推荐剂量是罗格列酮每天4～8毫克，吡格列酮15～45毫克，空腹或进餐时服用均可。

（1）吡格列酮：代表药物有艾汀、瑞彤，每片剂量为15毫克，半衰期为16～24小时。单药治疗：开始剂量为15毫克，每日1次，经2周治疗后，如降糖效果不满意，剂量可加至15毫克，每日2～3次。临床试验表明：当剂量为45毫克/天时，降低空腹血糖和糖化血红蛋白最显著。如患者对单药治疗反应不佳，应考虑联合用药。联合治疗：本药可与磺脲类药物、二甲双胍、胰岛素合用。

（2）罗格列酮：代表药物有文迪雅、太罗，片剂有1毫克、2毫克、4毫克三种规格。单药治疗：开始用量为每日4毫克，每日1次，经2周治疗后，若空腹血糖和餐后血糖控制不理想，可加量，最大推荐剂量为8毫克/天，每日1次或分2次口服，空腹或进餐时服用。该药也可与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素联用。

胰岛素增敏剂的副作用

水潴留和体重增加是胰岛素增敏剂常见的副作用。轻中度水肿的发生率3%～4%，与胰岛素合用则增至15%，故有严重心力衰竭的患者不宜应用。水肿对利尿剂的反应因人而异，大多效果欠佳。胰岛素增敏剂治疗中体重常增加，与水潴留、脂肪含量增加有关。胰岛素增敏剂导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在外周皮下，而腹部脂肪减少。

由于胰岛素增敏剂的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，尽管目前应用的罗格列酮和吡格列酮尚无具有肝毒性的临床证据，为慎重起见，胰岛素增敏剂在使用前后应定期检查肝功能。用药第一年每2个月查1次肝功，以后定期检查。用药后的谷丙转氨酶值比用药前升高2.5倍时应停药，谷丙转氨酶值比正常高3倍的患者应禁用。

此外，罗格列酮可增加患者上呼吸道感染的发生率，吡格列酮可升高肌酸激酶，机制不明。

胰岛素增敏剂应用警示

服用胰岛素增敏剂类药物时需注意以下几点：

（1）此类药物不是促胰岛素分泌剂，其作用是增强胰岛素的效应，仅在有胰岛素时才能发挥作用，故不宜用于胰岛素缺乏的1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

（2）此类药物在肝脏代谢，故用药之前或用药期间要定期监测肝功，如存在活动性肝病或转氨酶超过正常高限的2.5倍时禁用本药。用药过程中第一年每2个月查1次肝功，以后也需定期复查。

（3）该药具有水潴留的副作用，尤其在与胰岛素合用或服用剂量较大时更明显。原则上，充血性心衰和肺水肿患者忌用，用药后出现心功能不全者须立即停用。

（4）本品可导致尚未绝经而不排卵的胰岛素抵抗患者重新排卵，故应加强避孕措施。

（5）对合并多囊卵巢综合征的患者，使用此类药物治疗后，病情可改善，受孕的可能性增加，不宜或不愿受孕的患者需格外注意。怀孕妇女和哺乳期妇女都不能服用该类药物。

（6）本药需用药4周以上才明显见效，因此，不能因短期效果不明显而停换药物。

（7）服用本药不受进餐的影响，既可空腹服，也可进餐时服。

（8）格列酮类都有升高高密度脂蛋白胆固醇，降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的作用。

（9）格列酮类药物由于无刺激胰岛素分泌的作用，因此，单用不会出现低血糖，但与其他口服降糖药或胰岛素联用时，有发生低血糖的可能，可根据血糖监测结果调整用药剂量。本药与胰岛素联合应用时，可减少胰岛素的用量。

（10）如每天服罗格列酮剂量达8毫克，则早上和晚餐时各服4毫克效果更好。

（11）格列酮类药物在老年人和肾功能不全者中有良好的耐受性。老年患者服用本药时无需因年龄而调整用药剂量；肾功能损害患者单用本药无需调整剂量。

（12）格列酮类药物的降糖效果取决于患者胰岛素抵抗的程度，对于胰岛素抵抗程度较重的患者降糖效果较好。

（13）不推荐18岁以下患者服用本品。

（14）妊娠和哺乳期妇女应避免服用。