山茱萸的研究进展

中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)10-04

山茱萸，别名山萸肉、蜀枣、枣皮、萸肉等，原植物为山茱木属落叶小乔木。主要分布在我国浙江、河南、山东、安徽等地。临床上习惯以除去种子的成熟果实入药，其味酸、涩、微温，归肝肾经。中医认为，山茱萸具有补益肝肾、涩精固脱的功效，临床上主治眩晕耳鸣、腰膝酸痛、阳痿遗精、崩漏带下、遗尿尿频、大汗虚脱、内热消渴等症。本文作者查阅了近几年文献报道，对其化学成分、含量测定、指纹谱的质量控制、药理等研究进展作一综述。

1 山茱萸的化学成分研究

山茱萸的化学成分研究始于20世纪30年代，Peter等进行治疗夜盲症生物化学试验时，发现了山茱萸果实中含有维生素A类物质，其含量为0.007 5%［1］，日本学者于20世纪80年代，系统地对山茱萸进行了一系列的研究 ［2～4］。新鲜山茱萸果肉中有机化学物质主要有还原糖、多糖、有机酸、酚类、苷类、环烯醚萜类、皂苷、鞣质、蛋白质、氨基酸、黄酮、蒽醌、甾体、三萜、内酯、香豆素、挥发油、维生素B1、维生素E、脂肪酸及微量元素等，果肉及果核均含有十几种氨基酸和丰富的维生素B1、维生素C以及20多种矿物质。果核中同样富含营养素：蛋白质、脂肪、糖、灰分及粗纤维、21种矿物元素，其中磷的含量比果肉内的高，提示果核也有综合利用的价值［1］。

从果肉中分离得到的主要成分可分为：1）糖类――葡萄糖、果糖、蔗糖和配糖体等。2）有机酸类及酯类――没食子酸、苹果酸、酒石酸。五环三萜酸及其酯类――2α-羟基熊果酸、齐墩果酸和熊果酸等。环烯醚萜类――马鞭草苷即山茱萸苷、莫诺苷、马钱子苷、獐牙菜苷、7-氧-甲基莫诺苷、7-脱氧马钱子苷和脱水莫诺苷元。山茱萸苷（该苷为双环烯醚萜类化合物，其中马钱子苷和莫诺苷两部分通过醚链相连接）。3）鞣质――特里马里Ⅰ和Ⅱ，异诃子素，水杨梅素D，2，3-二氧-没食子酰-β-D-葡萄糖，来木鞣质A～G，喜树鞣质A、B，没食子酰盐单萜葡萄糖苷。4）其它部分――β-谷甾醇、5，5-二甲糖醛醚以及5-羟甲基糖醛。

从山茱萸果核中分离得到的单体成分有：白桦脂酸、熊果酸、β-谷甾醇、没食子酸、苹果酸、没食子酸酯。果核的油脂主要是月桂酸硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等脂肪酸。不久前还发现一种抗氧化活性成分megallare。另外，新鲜山茱萸中主要含有鞣质［5,6］。

2 山茱萸饮片的质量控制

山茱萸的炮制品有酒制品、蒸制品、醋制品、盐制品等［7］，张海珍等［8］对来源于浙江省3个主产区的山茱萸药材，以薄层扫描法测定了其中的熊果酸含量，对市售三批山茱萸药材蒸制前后的熊果酸含量变化进行了考察［9］，结果表明山茱萸蒸制前后熊果酸含量无显著差异。席萍等［10］利用双波长薄层扫描法测定了4批12个山茱萸样品中熊果酸含量。杜小伟等［11］ 对不同产地山茱萸中马钱子苷的含量进行测定，结果表明马钱子苷的含量比较稳定，但制山茱萸中马钱子苷含量较生品有所损失，含量差异不大。王平［12］用薄层色谱分析了山茱萸及其炮制品酒山茱萸、清蒸山茱萸中的化学成分，结果显示三者含有相同的化学成分。王晓红［13］采用双波长薄层扫描法考察了山茱萸经过酒制、蒸制、醋制、盐制后熊果酸的变化，结果表明酒制品、盐制品炮制变化不大，蒸制品含量有所下降，而段天璇等［14］利用HPLC考察山茱萸炮制前后没食子酸溶出及煎出量，结果生品中没食子酸溶出量明显低于炮制品，炮制辅料、黄酒、白酒、醋、盐水对溶出及煎出量影响不大。不同加工方法的山茱萸中均含有一定的马钱素，生品含量高于炮制品，果肉的含量高于果核［15］。

3 山茱萸不同活性成分的含量测定

中国药典都以TLCS测定熊果酸的含量来控制山茱萸质量［16］，但现代药理研究证明，山茱萸调节免疫的活性成分主要在其总苷类部分［17］。同时，熊果酸在自然界分布较广［18］，且是脂溶性成分，这和山茱萸用水煎剂或低浓度乙醇提取是不相一致的，因此，近几年来很多学者探索用不同的方法测定山茱萸中其它活性成分的含量。刘伟等［19］采用双波长薄层扫描法测定山茱萸中熊果酸和齐墩果酸含量。李克明等［20］用薄层扫描法测定了三批山茱萸中马钱子含量。顾世海等［21］利用HPLC测定了2批山茱萸中马钱素的含量。张兰桐［22］利用HPLC同时测定了山茱萸注射液中马钱素和莫诺苷的含量。赵蓉［23］用HPLC法测定山茱萸配方颗粒中马钱苷子的含量。沈健等［24］用HPLC法测定山茱萸环烯醚萜苷中莫诺苷的含量。徐德然［25］采用HPLC法测定山茱萸药材、知柏地黄丸中齐墩果酸与熊果酸含量，其精密度优于薄层扫描法。王天勇［26］用反相-HPLC测定七种中药中的齐墩果酸。宋良科等用HPLC法测定山茱萸果实不同部位熊果酸的含量，结果显示果皮的含量远高于果实与果核。张聪等［27］ 首次用HPLC对不同产地山茱萸中的没食子酸与苹果酸进行含量分析，对山茱萸的质量控制与质量标准研究提供了实验依据。

综上所述，国内外学者在山茱萸化学成分研究方面做了大量的工作，山茱萸的活性成分，如环烯醚苷类、多糖类、多酚类等已逐渐被认识，山茱萸的质量控制已从单一的熊果酸含量测定，到测定齐墩果酸与熊果酸，但要建立一个切实可行、更多方面反映山茱萸内在品质的质量标准，还应建立山茱萸多组分、多指标的含量控制模式。

4 山茱萸的指纹图谱应用及发展

每一味中药就是一个复方制剂，任何一个成分均不能反映中医用药所体现的整体疗效，因此任何单一的活性成分或指标成分都难以有效评价中药真伪优劣，更何况所测的指标成分或活性成分是多种中药的共性成分，如齐墩果酸、熊果酸等，更降低了鉴别的准确性和专属性。通过建立中药指纹图谱可以全面反映中药所含内在化学成分的种类与数量，进而反映中药的质量，确保药品的一致性，保证疗效安全可靠。

张延妮等［28］用HPLC－库仑电极阵列法检测山茱萸，采用保留时间和峰面积比值两个参数与标准品比较来确定指纹图谱。李小娜等［29］用HPLC法建立山茱萸提取液指纹图谱，在此基础上进行了山茱萸不同有效部位提取液的化学成分分析，同时首次考察了大鼠给药后所得血清指纹图谱，进行了体内外指纹图谱化学成分的分析。蒋迎道等［30］运用分离效率高、速度快、样品量小的毛细管电泳法建立指纹图谱。韩志慧等［31］用HPLC法对山茱萸的脂溶性成分的指纹图谱研究表明，不同山茱萸药材色谱图中各共有指纹峰相对保留时间符合程度较好，但相对峰面积差异较大，可能与产地、采集时间、贮存条件等因素有关。张聪等运用RP-HPLC对山茱萸的各种色谱峰的相对保留值和其相应的相对峰面积构成山茱萸的色谱相对保留值指纹谱，实现了图谱的数据化［32］ ，引入了一系列参数：重叠率，特征指纹峰，共有峰，八强峰等。量化描述了各地山茱萸的药材特质，为对重要药材的鉴定和质量控制提供了科学依据，并用山茱萸药材特征指纹谱对六味地黄丸中山茱萸进行了指纹鉴定。赵永席等［33］从峰重叠率评价山茱萸之间的相似度，用聚类分析从成分含量反映样品之间的相关性。王花红等［34］用乙腈－磷酸梯度洗脱，测定多批样品图谱，共确定10个共有指纹峰，计算相似度，结果表明，指纹图谱的相似度大小与药材品质有关。何娟等［35］也进行了山茱萸HPLC指纹图谱的研究。

5 药理学研究

5.1 对免疫系统的影响

5.1.1 免疫增强作用

10 g/kg-1剂量能够升高小鼠血清溶血素抗体和血清抗体IgG、IgM含量，提示山茱萸对体液免疫有一定的增强作用［36］。

山茱萸水提物对小鼠腹腔巨噬细胞造血生长因子集落刺激因子（CSFs）没有增强作用，而能使LPS激活小鼠腹腔巨噬细胞产生CSFs的作用增强，50 μg/mL时增强作用最大。同大多数植物多糖一样，山茱萸糖具有明显促进免疫反应的作用，能促进吞噬、激活NK细胞和巨噬细胞系统刺激分泌 ［37，38］。

5.1.2 山茱萸总苷的免疫抑制作用

山茱萸总苷是一种免疫抑制剂，体内外均能抑制淋巴细胞转化，淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）增殖和IL-2的产生，并能抑制小鼠和人混合淋巴细胞反应（MLR）。赵武述等［17］研究了山茱萸总苷抑制小鼠免疫的体内效应及对移植心脏存活时间的延长作用。山茱萸总苷体外能抑制细胞毒性T细胞（CTL）的诱导和增殖，其抑制作用呈剂量依赖关系，并能抑制IL-2受体的表达。山茱萸总苷能抑制排斥活性，且与CsA有加和作用［39，40］。

5.2 降血糖作用

自古就有山茱萸应用于糖尿病（中医称为“消渴症”）治疗的记载。20世纪80年代初期，日本学者通过对八味丸的拆方研究，发现其中只有山茱萸对链脲佐菌素（streptozolocin,STZ）诱发的大鼠糖尿病动物模型有降血糖作用，并进一步阐明其有效主要成分是熊果酸和齐墩果酸［2］。山茱萸水提取物不仅对肾上腺素或四氧嘧啶诱发的糖尿病大鼠有明显的降血糖作用，并能降低高血糖动物的全血黏度和血小板聚集性，但对正常大鼠的血糖无明显影响。因此山茱萸可能对Ⅰ型（胰岛素依赖性）糖尿病患者有治疗效果［41］。

5.3 抗癌作用

山茱萸在体外能杀死腹水癌细胞。临床上用于放疗、化疗后白细胞减少症、原发性肝癌、转移性肝癌、宫颈癌出血等［42］。

山茱萸中的熊果酸在体外能快速有效地杀死培养细胞，熊果酸0.125 mg/mL时可杀死70%的艾氏腹水癌细胞、87%的SP20细胞和97%的小鼠淋巴细胞，使培养的淋巴细胞几乎完全失去淋转、IL-2生成及LAK细胞产生的能力；但腹腔注射熊果酸的小鼠上述3项免疫指标均明显提高［36］。无论体内、体外，合适浓度的山茱萸中的马钱素则对上述3项指标有促进作用，高浓度则有抑制作用［39］。

山茱萸总多糖对HL-60细胞体外增殖具有一定的抑制作用，并呈剂量依赖性（γ=0.990 4）。山茱萸诱导HL-60细胞凋亡是其作用机制之一。

5.4 降血脂作用

山茱萸醇提物（200 g/kg）可明显降低正常小鼠血糖、血清总胆固醇和三酰甘油。山茱萸醇提物对ADP诱发的家兔血小板体外聚集有明显抑制作用。0.5、1.0 g/kg剂量整体给药，对家兔血小板聚集有明显抑制作用，并有不同程度的降低正常家兔全血黏度的作用。山茱萸醇提物10、20 g/kg剂量对ADP引起的血小板聚集诱发的小鼠急性肺栓塞有一定的拮抗作用［41］。

5.5 抗休克和强心作用

中医文献记载，山茱萸有“救脱”（抗休克）的功效，用山茱萸注射液静脉给药，能升高休克动物颈动脉血压和增加血压心搏波振幅的作用。马允慰［43］报道，山茱萸亦有抗动物（大鼠、家兔）失血性休克的作用，在足量补液的情况下，能显著延缓失血造成的血压下降，延长其存活时间。山茱萸肉注射液有增加心肌收缩力、提高心率、扩张外周血管、增强心脏泵血、抑制血小板聚集和血栓形成的作用，这对改善失血性休克具有重要意义。从山茱萸中分离出2个环烯醚萜类物质，其中之一具有抗失血性休克和心源性休克的作用。最近临床上已有重用山茱萸肉救治成功的病例报道［44］。

5.6 抗炎和杀菌作用

山茱萸水煎剂对金葡球菌、伤寒杆菌和志贺痢疾杆菌等有抑制作用。不少研究证明，其成分没食子酸是抑制金葡球菌的活性成分。山茱萸水煎剂还能降低大鼠肾上腺内维生素C含量，提示其抗炎作用机制可能与兴奋垂体-肾上腺皮质系统有关［45］。山茱萸总苷不仅能抑制由角叉菜胶所致的大、小鼠非特异性肿胀，对弗氏完全佐剂所致的免疫性炎症模型――大鼠佐剂性关节炎也有显著抑制作用，这与上述总苷具有免疫抑制作用之说是一致的［19］。

山茱萸中的齐墩果酸有轻微强心利尿作用，临床上也用于治疗急性病毒性肝炎［1］。山茱萸有抗实验性肝损害作用，用CCl4造成肝损害后，给予齐墩果酸，能显著降低ALT及AST，并从肝脏的病理组织切片得到证实。

5.7 抗衰老作用

山茱萸增加血红蛋白含量的作用极其明显，同时具有明显增强小鼠体力和抗疲劳能力以及提高缺氧耐受力、记忆力的作用。从而说明，该药可增进小鼠对外界环境的适应能力，提高小鼠体力和脑力的能力［20］。

5.8 治疗不育症

山茱萸中的马鞭草苷环烯醚萜苷类，这类化合物具有较强的生物活性，过去报道称它有与麦角相似的收缩子宫的作用，近年发现它有兴奋子宫、促进子宫发育的作用，与前列腺素E2（PGE2）合用有增强效应。但马鞭草苷元有很强的抑制子宫兴奋作用，两者相拮抗。马鞭草苷还可促进兔血液凝固，并能促进哺乳动物持久的乳汁分泌，其大剂量可促使蛙黏膜剥离，并引起痉挛。

山茱萸在许多国家用于治疗不育症，最近，国外学者用HPLC法从山茱萸中分离出4重组分(C1、C2、C3、C4)。其中C4组分有提高人活力作用。推测C4很可能是提高活力的有效成分。

6 结语

山茱萸是属于常用药材，随着研究的深入，许多有效成分被发现与运用，采用指纹图谱技术，又能全面地客观科学地对其质量作出评价，为在临床上的应用提供科学依据。

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(收稿日期：2008-07-16)

鱼骨鲠喉的民间验方

验方一：橄榄青果核磨汁，用作含咽剂，民间经验掘称有显著效果。验方二：韭菜洗干净，不必切，放入粥中煮，食下后，鱼骨可随韭菜条脱离喉道，与类便一同排出。验方三：缩沙和甘草煎汁，饮后，静卧片刻，鱼骨即可溶化。验方4：取南天之叶与柚的种子少许，煎汁服饮，鱼骨即可化下。

摘自科学技术文献出版社出版的《中国秘方全书》