II、III期直肠癌根治术后不同氟脲嘧啶联合放化方案效果比较

[摘要] 目的 比较三种不同氟脲嘧啶联合放化方案在II、III期直肠癌根治术后辅助治疗的疗效及不良反应。方法 对2005年11月-2008年2月对我科收治的43例II、III期直肠癌随机分组：ArmA 放疗第1-5，29-33天静脉推注5-氟尿嘧啶（5-FU）250mg/m2 /d,5-Fu之前使用亚叶酸钙（CF）200mg/m2 /d增敏,同时盆腔放疗；ArmB放疗第1-5，29-33天持续静脉泵注5-氟尿嘧啶（5-FU）700mg/m2 /d,同时盆腔放疗；ArmC放疗第1-14，22-35天口服希罗达1600mg /m2/d,同时盆腔放疗50Gy。序贯FOLFOX4方案全身化疗六周期。结果ArmA, ArmB 和 ArmC三组两年OS分别为86%、89%和92%(P＞0.05)，两年DFS分别为64%、69%和77%(P＞0.05)。放化各组3-4级急性毒副反应不同，ArmA主要为骨髓抑制，ArmB主要为3-4级放射性直肠炎或手足综合症，ArmC副反应较轻。结论 三种不同氟脲嘧啶联合放化治疗OS没有显著差别，希罗达联合放疗组具有延长DFS的趋势。三种不同氟脲嘧啶联合放化均安全可耐受，希罗达联合放疗组毒副反应较轻。

关键词 直肠癌 同步放化疗 氟脲嘧啶

中图分类号：R735.37文献标识码：A

The comparion of differentfluorouracil-based chemoradiotherapy regimenin the treatment of II-III stage rectal cancer.

Jin Gaowa, Li Quanfu. Department of Oncology ,Inner mongulial Eerduosi Central Hospital,Eerduosi 017000,China.

Objective To comparion the efficacy and toxicity of threedifferent fluorouracil-based chemoradiotherapy regimen in the treatment of II-III stage rectal cancer. Method After resection ofII-III stage rectal adenocarcinoma,43patients were randomly assigned tothreekinds ofdifferent fluorouracil-based chemoradiotherapy regimen. ArmA regimen:,CF was given on a dose of 200mg/m2 /d before 5-FU , 5-FU was given bolus on a dose of 250mg/m2 /d on days 1-5 and days29-33concurrent with convention 3-fields pelvis radiotherapy 50 Gy; ArmB regimen:5-FU was given protracted on a dose of 700mg/m2 /d on days 1-5 and days29-33 concurrent with convention 3-fields pelvis radiotherapy 50 Gy; ArmCXeluoda was gixen oraly 1600mg /m2/d on days 1-14,22-35 concurrent with convention 3-fields pelvis radiotherapy 50 Gy. All patients received 6 cycles of FOLFOX4 regimen chemotherapy after chemoradiotherapy. Results The OS(overall survival)ofArmA vs ArmB vs ArmC is 86%vs89% vs 92% respectivly(P＞0.05);The DFS(disease-free survival) ofArmA vs ArmB vs ArmC is64%vs69%vs77% respectivly(P＞0.05).Grades 3-4 hematologic was more frequent inArmA ,whereas hand-foot syndrome and diarrhea was more frequent in ArmB , ArmC had a mild side-effects compared with ArmA and ArmB.Conclusion The OS and DFS in three arms was identical,wheres the ArmC has a longer DFS trend.The adverseeffects all can been well tolerated and the ArmC has a milder side-effects when compared with ArmA and ArmB.

Key words:rectal cancer ; radiochemotherapy; fluorouracil

直肠癌是西方国家比较常见恶性肿瘤之一，目前我国发病率也在不断上升。21世纪直肠癌的治疗模式发生了很大的变化，尤其在可手术切除的II、III期(T3-4N0或任何T，N＋M0)直肠癌的治疗中，以5-FU为基础的术后同期放化治疗成为标准治疗模式[1]。5-FU的发明是肿瘤药物发展史上一个里程碑，它的使用方法经历了单纯静脉滴注到De Gramont 及Mago clinic 方案[2、3]，药物也由单一5-Fu衍生出优福定、希罗达、S-1等氟脲嘧啶类药物。我们在2005年11月-2008年2月对我科收治的II、III期直肠癌根治术后采用三种不同氟脲嘧啶联合放化方案进行辅助治疗，疗效分析如下。

1资料与方法

1.1入组标准：全组患者均为直肠癌根治术后，经病理组织诊断明确，入组后按照AJCC2002直肠癌TNM分期达到T3N0或任何T，N＋M0并经胸正侧位片及腹部B超或CT排除远处肺肝转移的II、III期患者。既往未做过放化疗，相关辅助检查无放化疗相关禁忌症，ZPS评分为0-1分。共完成前瞻性观察病例43例，男性29例，女性14例。年龄41-69岁，中位年龄55岁。术式Miles14例，Dixon术式29例。

1.2治疗方法：

1.2.1放化方案：43例患者于直肠癌根治术后四周内首先进行放化同期治疗，治疗方法分为三组，ArmA 放疗第1-5，29-33天静脉推注5-氟尿嘧啶（5-FU）250mg/m2 /d,5-Fu之前使用亚叶酸钙（CF）200mg/m2 /d增敏,同时盆腔放疗；ArmB放疗第1-5，29-33天持续静脉泵注5-氟尿嘧啶（5-FU）700mg/m2 /d,同时盆腔放疗；ArmC放疗第1-14，22-35天口服希罗达1600mg /m2/d[4、5] ,同时盆腔放疗。所有患者在接受同时放化疗后休息1-2周，行盆腔CT或MRI复查。全身化疗前行血常规，肝肾功，肿瘤标记物，胸正侧位片及腹部B超等相关辅助检查。序贯FOLFOX4方案：草酸铂（艾恒）85mg/m2加入5%葡萄糖500ml静脉滴注 2h，d1；亚叶酸钙（CF）200mg/m2加入0.9%生理盐水250ml 2h静脉滴注后立即静脉推注5-氟尿嘧啶（5-FU）400mg/m2 d1,2,微泵（5ml/h）持续静脉滴注5-FU 600mg/m2共44小时。每2周重复，为一周期，共完成六周期全身化疗。

1.2.2 放疗方法：放疗采用直线加速器等中心三野盆腔照射技术（一后野和两侧水平侧野）。后野上界为L5椎体下缘，下届为闭孔下缘（Dixons术式）或会阴疤痕放置金属标记物（Miles术式），外界真骨盆外放1.0厘米；2个侧野后界包括骶骨外侧皮质，前界切股骨头1/2，上下界同后野。患者采用俯卧位，三个野剂量比为2：1：1，侧野用30°楔形板。后野用6MV X 线，侧野用15MV X 线，常规分割，共25次，总剂量为50Gy。

1.3评价标准：观察①三种不同氟脲嘧啶联合放化方案治疗期间急性毒副反应，按照RTOG/EORTC急性放射毒副反应评价标准进行评价；②观察三种治疗方案总生存率（OS），无疾病生存率（DFS）。总生存率计算从同步放化开始一直到死亡或末次随诊；无疾病生存率计算从同步放化开始一直到局部复发或全身进展。

1.4统计学分析

统计学分析使用SPSS11.5软件进行处理。统计方法使用两因素两水平的方差分析。以α=0.05作为检验标准。

2.0 结果：

2.1病例资料： 2005年11月-2008年2月完成随机入组观察5-Fu静脉推注和持续输注联合同期放疗组各17例患者，希罗达同步放化治疗方案入组观察13例患者（ArmC）：ArmA（5-Fu静脉推注组）中1例入组后治疗期间由于交通事故死亡，分析未包括在内；ArmB组中1例患者FOLFOX4方案化疗2周期后合并深静脉穿刺并发症，改为希罗达联合艾恒全身化疗，分析包括在内；ArmC组2例患者在放疗期间由于经济原因退出，其余患者完成入组观察。各组病人临床特征见表1。

2.2 毒副反应评价

三组不同氟脲嘧啶方案同步放化治疗期间急性毒副反应是我们临床观察主要内容之一，3-4级以上急性毒副反应见表2。

2.3生存率分析：

我们在临床疗效比较中主要目的是为了观察5-Fu静脉推注（ArmA）、持续静脉泵注（ArmB）和希罗达（ArmC）同期放疗组三组总生存率（OS）和无病生存率（DFS），我们到目前获得了三组患者两年的OS和DFS。5-Fu静脉推注

组（ArmA）、静脉持续静脉泵注组（ArmB）和希罗达（ArmC）同期放疗组的两年OS分别为86%、89%和92%(P＞0.05)，两年DFS分别为64%、69%和77%(P＞0.05)。

2.4 治疗失败情况分析 我们观察了三组患者局部区域失败（LRF）和远处转移情况，局部失败定义为瘤床和（或）吻合口复发和（或）区域淋巴结复发或会阴巴痕复发。此外区域定义为远处转移。局部区域复发作为首先治疗失败三组分别为ArmA组1例（7%），ArmB组1例（6%），ArmC组1例（8%）；2例患者在局部复发同时发现远处转移；远处转移最常见部位是肝（5例）和肺（3例），其余部位是淋巴结（3例）：锁骨上淋巴结转移2例，腹膜后淋巴结转移1例，骨（1例），脑（2例）。

3.讨论

自1991年NCCTG-794751随机对照结果发表以来，以5-FU为基础的术后同期放化治疗成为II、III期(T3-4N0或任何T，N＋M0)直肠癌标准治疗模式[1]。通过使用5-FU生物调节剂或延长5-FU的给药时间是5-FU发明史上两个里程碑式的事件，尽管包含6个临床随机对照研究1219例患者的荟萃分析显示5-FU持续静脉泵入较静脉推注获得更好的肿瘤缓解率且有略高的总生存率[3]，但5-FU静脉推注仍被美国等拉美国家广泛采用，在我们国内也被普遍使用。希罗达是氟脲嘧啶类口服制剂，在体内经过三步酶联反应代谢成为具有抗肿瘤活性的d-UMP(一磷酸脱氧氟脲苷)，由于肿瘤组织内胸苷酸合成酶浓度是周围正常组织的 倍，所以被称为“细胞靶向化疗”药。希罗达与静脉推注5-FU在结肠癌化疗III期临床实验中显示出了接近统计学意义的延长DFS趋势（P=0.053），且血液学毒副反应明显减轻[6]。近年国际上对希罗达同步放疗相继文献报道[4、5]，国内李晔雄等2006年4月报道希罗达同步放疗在II、III期直肠癌治疗中I期临床试验最大耐受剂量为1600mg/m2[7]。我们进行前瞻性临床疗效比较目的就是不同氟脲嘧啶联合放化方案在II、III期直肠癌治疗中近期毒副反应和远期疗效，包括5-FU静脉推注（ArmA），持续静脉泵注（ArmB），口服希罗达（ArmC）三种方式。

我们临床观察显示三组患者两年的OS为ArmA vs ArmB vs ArmC分别为86%vs89% vs 92%(P＞0.05)，三组不同氟脲嘧啶联合放化方案在总生存期方面没有显著差别；但是希罗达联合放化疗组在无病生存方面显示较5-FU静脉推注或持续泵注有两年DFS延长趋势，ArmA vs ArmB vs ArmC分别为64%vs69%vs77%(P＞0.05), 这点同希罗达与静脉推注5-FU在结肠癌化疗III期临床实验中显示出DFS延长相一致[6]。在我们的临床观察中并没有显示出不同5-FU给药方式在生存期方面的优势，但这可能同一方面我们入组患者仅有43例，病例数较少有关；另一方面，尽管OConnell,M.I.等关于5-FU持续静脉输注联合放化治疗直肠癌临床研究显示5-FU持续静脉输注在DFS(P=0.01)和 OS(P＜0.05)方面有统计学意义的优势，但其中位随访时间达到46个月，报道了4年的OS和DFS[8]，我们的临床观察只是随访两年的结果，可能存在的差异还没有显示出来；而且，我们的治疗模式与OConnell,M.I.和GI INT0144进行的不同氟脲嘧啶联合放化临床研究的方案并不完全相同[8、9]，我们采用了直肠癌根治术后首先进行放化同步治疗序贯FOLFOX4方案全身化疗的模式，这两种方法有利于总生存期的延长[1、10]，各组长期生存的差异需要更长时间才能体现出来。

在我们的临床观察中，三组患者均能完成治疗，没有发生治疗相关死亡（入组后1例患者由于交通意外死亡），没有患者因为治疗期间严重毒副反应终止治疗，只有1例患者由于化疗期间并发深静脉穿刺并发症由FOLFOX4方案改为XEOXA（希罗达联合艾恒）方案全身化疗，并按照治疗意向进行分析（ITT）。所有患者计划完成六周期FOLFOX4全身化疗，平均完成化疗周期5.73个，终止化疗原因主要为体力评分下降和肝功异常，化疗期间主要副反应为骨髓抑制和周围神经毒副反应，给予升白支持并嘱避免受凉刺激。同步放化各组急性毒副反应各有不同，ArmA vs ArmB vs ArmC3-4级血液系统毒副反应为21.4% vs6.2%vs7.7%，静脉推注5-FU明显高于持续给药和希罗达组，与GI INT0144研究结果一致[9]；3-4级口腔粘膜溃疡发生率为14.3 %vs 18.6 %vs 0，希罗达组具有明显优势；3-4级手足综合症发生率为7.1%vs25%vs 7.7%，希罗达组手足综合症发生率并不像其主要剂量限制性毒副反应发生率高，分析原因可能同同步放化治疗期间剂量剂量为1600mg /m2/d，低于全身化疗用药2500 mg /m2/d，而且我们所有患者在口服希罗达期间同时口服维生素B6 120 mg /m2/d有关。三组治疗期间各种急性毒副反应口服希罗达组在3-4级血液系统毒副反应、3-4级腹泻和手足综合症发生率方面好于静脉使用5-FU方法，与李晔雄等报道一致[7]，体现出希罗达同步放化疗在临床使用方面优势，但治疗费用显著高于5-FU静脉使用组。5-FU持续泵注放化比静脉推注放化尽管虽然3-4级血液系统毒副反应较轻，但有更高比例3-4级放射性直肠炎或手足综合症发生率，分析原因可能同5-FU持续泵注化疗药物强度3500 mg /m2/w，约3倍于5-FU静脉推注组1250 mg /m2/w有关，同时也提示我们采用5-FU持续泵注方式，患者可以耐受更大剂量强度。总体上，ArmA和ArmB组所有患者均能安全完成治疗，尤其是5-FU静脉推注方法可以减少中心静脉置管时间，对于广大西部地区基层患者有良好的治疗效价比。仔细分析我们治疗失败患者我们发现治疗前CEA水平＞3ng/ml提示较早的治疗失败，占我们观察患者的70%（10/13），这与辅助或新辅助治疗II、III期直肠癌中预后因素分析相一致[11]。由于我们观察病例较少，对于年龄、性别因素对患者治疗期间副反应耐受性和远期治疗效果影响，需要进一步增加病例进一步分层研究。

总之，通过临床观察我们发现三种不同氟脲嘧啶联合放化治疗OS没有显著差别，希罗达联合放疗组具有延长DFS的趋势。三种不同氟脲嘧啶联合放化均安全可耐受，希罗达联合放疗组毒副反应较轻，5-FU静脉推注或5-FU持续泵注方式具有良好的治疗经济效价比。

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