白细咳喘膏制剂工艺及质量标准的研究

摘要：目的：咳喘疾病是小儿多发且极为常见的呼吸道症状，可伴随着多种疾病发生，例如，气管类疾病、反复呼吸道感染疾病以及支气管炎、支气管哮喘等。该类疾病已经被中、西医公认为发病率最高的疾病，且支气管哮喘以及小儿反复呼吸道感染这两方面的疾病在治疗上较为困难。方法：制剂工艺的研究：通过正交实验的方法选择出优异延胡索与白芥子、甘遂合并乙醇的提取工艺条件；防风、防水提取工艺的条件；乳膏剂成型的工艺条件以及细辛挥发油的提取工艺条件。质量标准的研究：为了严格的控制白细咳喘膏的生产质量，最终进行了对白细咳喘膏的生产质量标准进行了深入研究，本研究采用HPLC对成品中的中芥子碱硫氰酸盐的含量进行测定，采用TLC监测方法对方中延胡索细辛以及防风进行了综合坚定。结果：延胡索与白芥子、甘遂合并乙醇提取的最优条件是：加8倍的60%乙醇，后回流提取3次，每次提取时间为1 h；细辛挥发油的最优工艺天剑为：加12倍的水，浸泡两个小时，后蒸馏6h。结论：实验结果表明，白细咳喘膏的制造工艺合理可行，而且质量监测控制标准结果可靠。

关键词：白细咳喘膏；制剂工艺；正交实验；质量标准

【中图分类号】R453【文献标识码】 A【文章编号】1002-3763（2014）09-0042-01前言

咳喘疾病对于小儿来说是一种极其常见且多发的呼吸道疾病，常常伴随于其他疾病一同发作，例如支气管炎、支气管哮喘、气管炎以及反复呼吸道感染等疾病。本研究的白细咳喘膏的主成分药物是依照《张氏医通 诸气门下 喘》一书中得在夏季三伏天气用白芥子涂抹方式治疗哮喘的方法来治疗的。我医院采用传统的药物外敷的方式在治疗小儿反复发作的呼吸道感染疾病方面有着良好的治疗效果，能够显著地降低发病的次数以及发病的症状。然而传统的方法剂型落后，随意性大且质量不稳定，导致病人在治疗过程中依从性很差。目前国内外应用穴位敷贴治疗咳喘的中药成分非常少，导致了各个医院自拟药剂的配方、自制药剂，然而常常会存在着实验设计不严谨，从而导致了尽管临床资料很多，但却很少又可用的配方。本研究拟通知指定严谨的实验方案最终配制出严谨的科学药剂，从而充分发挥中药对儿童咳喘的治疗优势。

1 材料与方法

1.1 实验仪器、试剂以及药物成分

实验仪器

实验仪器主要采用Degasser G1379A，Agilent 1100 series，VWD G1314A以及QuatPump G1311A（美国安捷伦公司）；HWS26型号电热恒温水浴锅（上海-恒科技术有限公司）；METTLER-AE240型电子分析天平（北京分析仪器厂）；SR-1603A电磁炉（尚朋堂广州电器有限公司）；UV1600紫外分光光度计（日本岛津）；RE52CS-2旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；MO-2型电热套。

试剂以及药物成分

延胡索、白芥子、防风、甘遂、细辛（所有药物均购买自北京同仁堂北城药材公司），生姜（购买自蔬菜市场）

水（双蒸水）；乙腈（加拿大Caledon公司，色谱纯）；乙醇；苯酚；甲醇；浓硫酸；醋酸葡萄糖；碳酸氢钠等溶剂均购买自北京化工厂。

延胡索乙素对照品，芥子碱硫氰酸盐对照品，甘遂，细辛以及防风等标准药材均购买自我国的药物生物制品检定所。

1.2 提取工艺路线设计：根据中医药理理论方面的指导以及处方中各个药物的归经、性味、功效、有效成分、理化性质以及药理学作用等多方面的特点进行综合分析研究，同时结合制剂剂型以及临床的要求，在生产过程中的可行性、身缠设备的质量等多方面因素，对提取工艺的路线进行严谨的设计，本处方是由多种不同药物组成，根据其药理学特征，本研究主要针对挥发性油类、水溶性、醇溶性成分。由处方中的各个腰围的性质最终凝定出效果最好的提取工艺。最终提取工艺路线图如图1所示。

图1 提取工艺设计路线图

1.3 制剂成品质量标准草案

配制方法

将甘遂、白芥子以及延胡索分别研制成粗粉，后加入8倍量的60%乙醇，后回流三次，每次回流进行一小时，最终合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇至没有乙醇的味道为止，最终得到流浸膏，然后防风加入八倍量的水，提取三次，每次提取一个小时，最终合并提取液，过滤，最终将滤液浓缩至相对密度1.15-1.20的流浸膏；将生姜榨取液汁，然后用去离子水配制成1g/ml的生姜溶液100ml；细辛研磨成粗粉，后用水蒸气蒸馏的方式蒸馏六个小时从而提取其挥发油，然后将上述两种流浸膏与生姜溶液进行合并，后加入甘油75g、对羟基苯甲酸乙酯0.5g以及12-烷基磷酸酯钾盐35g，后加去离子水至700ml进行溶解加热至85摄氏度，然后再加入混合醇80g、液状石蜡85g、单硬脂酸甘油酯4g、平平加10g、二甲基硅油50g、硬脂醇以及脂肪醇醚各25g，然后一边搅拌一边加入细辛挥发油，后冷却到48摄氏度，最终得到共计1000g，分装后记得到成品。

取不同成分的成品进行药物质量的评定、监测以及药膏的毒理反应测定。

2 结果

2.1 质量评价：最终制定的药膏按照起草的质量标准进行监测，结果表明，药物的所有成分均符合质量评定的标准，同时为了进一步考察制剂工艺的稳定性，本研究同时还进行了耐热、耐寒加速试验以及离心实验，结果表明乳膏在25摄氏度、39摄氏度以及4度冰箱中，结果表明高温中的药膏与正常的药膏在均匀性、粘稠度以及外观色泽方面无明显的区别，此外，在2000、2500以及3000转速每分钟下，药膏没有出现破乳分成的现象。

2.2 毒理反应

2.2.1 单次皮肤刺激试验：对家兔的皮肤进行涂抹结果表明，给药组的家兔在1、24小时的皮肤会有轻微的水肿，但48小时候均恢复正常，表明该药物具有轻微的刺激性，结果如表1所示。

表1白细咳喘膏对家兔一次性完整皮肤刺激效果

组别皮肤反应平均分值1h24h48h72h刺激强度给药组0000无刺激对照组0.650.6500轻微刺激2.2.2 多次皮肤刺激试验：对给药组以及对照组家兔进行给药7d后，最后一次给药24h，最终观察家兔的皮肤是否出现红肿、红斑等现象，结果表明：对照组与给药组相比，1小时以及24小时给药组家族皮肤出现明显的红斑，72小时候症状逐渐小时，结果表明该药物具有一定的轻微刺激。具体结果如表2所示。

表2药膏对家兔多次性完整皮肤刺激试验

组别皮肤反应平均分值 1h24h48h72h刺激强度给药组0000无刺激对照组2.52.51.50.5轻微刺激3 讨论

目前，白细咳喘膏理论以及药学研究工作已经基本完成，为下一步的研制以及开发提供了一定的可行性理论基础，主要结论如下：在乳膏成型的正交试验中，曾经采用芥子碱硫氰酸盐含量作为评价指标，但结果不理想，芥子碱硫氰酸盐含量并不与乳膏的质量成正比关系。最终采用综合指标评定乳膏的质量，可能会产生一些主观误差，但是近半年的稳定性考察证明所选基质配比及其制备工艺稳定、可行，质量可控。 进行了白细咳喘膏制剂质量标准的研究，建立了延胡索、防风、细辛的TLC定性鉴别方法；同时还建立了芥子碱硫氰酸盐的含量测定方法，检测方法灵敏、准确、易行。进行了白细咳喘膏的急性毒性试验、皮肤刺激试验、过敏反应试验等毒理学的基础研究，初步评价了本制剂的安全性。 实验证明，白细咳喘膏的制剂工艺合理可行，质量稳定可控，与传统用法相比较，克服了皮肤刺激性和过敏性，使用更安全和更便捷。

参考文献

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