丹参改善缺血再灌注血液流变学研究进展

【前言】丹参改善缺血再灌注血液流变学研究进展由文秘帮小编整理而成，但愿对你的学习工作带来帮助。IR时儿茶酚胺应激性分泌增多，通过受体及环磷酸腺苷(cAMP)途径活化磷酸酶水解以及缺血时能量供应减少，脂肪再酰化障碍，造成自由脂肪酸特别是AA蓄积共同导致TXA2和PGI2生成增多。但由于缺血区血管内皮损伤，血小板聚集又促使TXA2大量生成，因而IR时，TXA2/PGI2升高显...

【摘要】 缺血再灌注(Ischimia reperfusion,IR)时存在明显的微循环及血液流变学异常，丹参可通过调节血栓烷A2和前列环素(TXA2/PGI2)比值以及一氧化氮(NO)、内皮素(ET)水平，恢复正常血液流变性，减轻缺血再灌注损伤(Ischimia reperfusion injury,IRI)，因而在临床上具有更广阔的应用前景。

【关键词】缺血再灌注;微循环;血液流变学;丹参;中药

血液流变学变化反映组织血流动力学和微循环的改变，与组织损伤程度密切相关。缺血再灌注(Ischimia-reperfusion,IR)时，缺血和再灌注早期都有明显的血液流变学异常，如全血黏度、血浆黏度、红细胞压积、纤维蛋白原含量等升高；血小板聚集性增加；而红细胞电泳、红细胞变形性则减慢或降低，血液呈高黏、高凝状态[1]。微循环方面出现微血管痉挛，尤其是3、4级微动、静脉；毛细血管大量关闭；血流变缓，呈粒流，单根血管流量下降；管腔内红细胞(RBC)中度聚集，可见较多白色微血栓，同时出现白细胞(WBC)贴壁、翻滚、数量增多[2]，这些变化均导致组织灌流进一步减少，缺氧和酸中毒逐渐严重，增加红细胞的刚性，促进血液黏滞度进一步升高，血小板聚集，血栓形成，阻塞血流，微循环障碍加重，形成“恶性循环”。因而如何改善血液流变学及微循环也就成了减轻缺血再灌注损伤(Ischimia-reperfusion injury,IRI)的一个重要环节。近十几年来对丹参在IRI中的保护作用进行研究,证实丹参可作用于以下环节改善IR时出现的微循环及血液流变学异常。

1 血栓素/前列环素

血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2)是花生四烯酸(AA)代谢过程中的一对产物，具有重要的生理功能。TXA2主要在血小板内生成，具有强烈的血管收缩和血小板聚集功能。PGI2主要在血管内皮细胞生成，拮抗TXA2的作用。两者的平衡维持血管处于正常的舒缩状态并保证血流畅通。由于TXA2 和 PGI2性质均不稳定，极易降解，所以目前国内外通过测定其代谢产物血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)来间接反映TXA2/PGI2水平。

IR时儿茶酚胺应激性分泌增多，通过受体及环磷酸腺苷(cAMP)途径活化磷酸酶水解以及缺血时能量供应减少，脂肪再酰化障碍，造成自由脂肪酸特别是AA蓄积共同导致TXA2和PGI2生成增多。但由于缺血区血管内皮损伤，血小板聚集又促使TXA2大量生成，因而IR时，TXA2/PGI2升高显著，TXA2/PGI2平衡失调，引起血管过度收缩，血小板聚集，阻塞血流，微循环障碍[3]。

丹参应用于心、脑、肝、胃黏膜等IRI及心脏直视手术、冠心病后，可明显升高 6-keto-PGF1α，降低TXB2，恢复TXA2/PGI2平衡，改善微循环。具体机制可能是：①通过Ca2+拮抗作用抑制 Ca2+依赖性磷脂酶A2和血小板内cAMP磷酸二酯酶活性，减少AA释放及血小板收缩和颗粒释放[4]；②增加微循环灌注，提高血小板内2，3-二磷酸甘油酸水平，使血小板可塑性增加，破坏减少[5]；③直接抑制血小板内血栓素合成酶活性，减少TXA2合成[6]；④清除自由基，保护血管内皮细胞(vascular endothelial cell,VEC[7]；⑤降低RBC内Ca2+浓度，增强PGI2合成酶活性，使 PGI2合成释放增加[4]；⑥丹参水溶性活性成分LSA-B作为色氨酸辅助因子促进细胞内PGI2合成[8]。

2 内皮素

内皮素(ET)是迄今所知作用最强、持续时间最久的缩血管活性多肽。它主要分布在血管内皮细胞，并广泛分布于心、肺、肾、脑等非血管组织和体液中。它有四种异构肽：ET-1，ET-2，ET-3和血管活性小肠收缩肽，其中以ET-1作用最强。

ET-1在IR时异常升高，引起血管强烈收缩，WBC粘附聚集，是再灌注无复流的重要参与因素。丹参可在细胞和基因水平调控ET-1的合成与释放，消除ET-1引起的一系列不良影响。证据如下：①在缺血缺氧模型，丹参使人脐静脉内皮细胞(HLVEC)释放的ET-1由(384．42± 17．6)mg/ml降为(218．92 ±16．67)mg/ml(P

3 一氧化氮

一氧化氮(NO)为小分子气体物质，主要由VEC合成、分泌。它通过替代与受体结合的ET-1或干扰ET-1与受体结合后的信号传导通路，拮抗ET-1的缩血管效应。此外，NO还可以抑制WEC粘附，血小板与血管壁的相互作用以及一些炎症因子如：血小板活化因子(PAF)，白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)的合成，因而在舒张血管、增加组织灌流量、改善微循环及血液流变学等方面起着重要作用。

IR时NO普遍下降，NO/ET平衡失调，引起血管持续收缩，血栓形成，微循环障碍。丹参不仅可以在基因水平促进一氧化氮合成酶(NOS),尤其是结构型NOS(cNOS)mRNA表达，还可以在细胞和分子水平增强NOS活性及VEC分泌NO，从而在一定程度上纠正了缺血缺氧损伤引起的VEC合成、分泌ET-1和NO异常[13]。此外，NO浓度过高，可与自由基生成亚硝基阴离子，对细胞产生直接毒性作用；抑制多种线粒体电子传递系统及柠檬酸循环有关的酶类,扰乱能量代谢。所以，丹参在升高血液中NO浓度的同时，又通过一些活性物质防止NO过度合成，以保证NO在机体内发挥其正面保护效应。

4 血细胞流变性

4．1 RBC 血液容积的40%~50%是由血细胞组成的，其中绝大多数是RBC。RBC平均直径为7．3 μm，经过5~7 μm的毛细血管时RBC变形，所以RBC在血液流动时保持良好的变形能力对于维持血管中血液的正常流态，保证微循环正常灌注以及器官组织氧和营养物质的供应是十分必要的。

IRI时RBC变形性减弱，微血管阻力骤升，导致全血黏度增加，血流量大幅度下降，微循环障碍，组织缺氧。丹参通过清除自由基，保护RBC膜完整性；降低RBC内Ca2+浓度，进而减少Ca2+依赖性膜骨架蛋白磷酸化；改善细胞内Na+、K+、Ca2+离子紊乱；降低细胞内cAMP浓度等作用使RBC保持其双凹圆盘形状及其适当的内黏度、黏弹性，刚性指数降低，变形能力恢复，从而疏通微循环，使受损组织及时得到营养供应，将损伤降到最低限度[14-15]。

4．2 WBC 血液中WBC数量仅是RBC的1/700，但其体积较大，内黏度比RBC高3个数量级，因此流经毛细血管时，变形较慢，阻力较大。在微循环紊乱，血流变缓时，WBC的病理生理意义就更为突出。不仅使细胞变形的力不足以强迫WBC快速穿过毛细血管，更糟的是，此时WBC很容易造成毛细血管的完全阻塞。聚集于血管壁活化的WBC还可以引起下列变化加重微循环障碍：①释放大量的自由基和蛋白酶，破坏RBC膜表面唾液酸基团，使RBC负电性下降、聚集性增强；②损伤VEC，暴露胶原，激活凝血酶瀑布反应;③WBC自身及激活VEC后释放的一些活性物质，如PAF、白三烯B4(LTB4)，TNF等诱导更多的血细胞聚集于血管壁，血管收缩,血小板聚集,引起血流缓慢，血栓形成，组织缺血缺氧甚至坏死[16]。因此，目前多数学者认为WBC粘附、聚集于VEC和局部缺血组织是引起再灌注后无复流的主要原因。

对脑、肺IRI及临床研究中发现，丹参对WBC趋化、激活、粘附、聚集等血液流变性都有很强的作用，其可能的机制是：①抑制各种细胞产生WBC趋化因子和激活剂，如补体C3a、C5a、白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、TNF等，减少WBC激活和趋化[17]；②直接或间接下调细胞间粘附分子，如CD11b、P-选择素、E-选择素、内皮细胞粘附分子(ICAM-1)和血管内皮粘附分子(VCAM-1)的表达，抑制WBC粘附聚集及游出血管壁[18]；③抑制WBC呼吸爆发，减轻组织细胞损伤。所以丹参可以打破由WBC引发的一系列“恶性循环”，从根本上解决无复流现象的发生[19]。

4．3 血小板 血小板是一种具有粘附、聚集、释放等多项功能的细胞,在机体止血、保护血管内皮完整性过程中起着重要作用。IR时血小板功能亢进，形成微血栓，阻塞血流，是引起组织IRI加重重要因素之一。

丹参对血小板流变性有较强的调节作用,其机理可能是：①增加血小板内cAMP含量，使血小板膜表面的一种或几种蛋白质受体激酶处于临界或高水平，血小板维持非聚集状态[4]；②调节AA代谢，抑制AA诱导血小板生成、释放TXB2[20]；③抑制ADP、胶原、凝血酶诱导的血小板聚集及释放致密颗粒(ADP，5-羟色胺等)以及含酸性水解酶、组织蛋白酶的溶酶体反应[6]；④抑制血小板表达P-选择素，并阻断由P-选择素介导的血小板与单核细胞、多形核粒细胞、杀伤细胞粘附及其后启动的血液凝固瀑布反应[21]。

综上所述，丹参作用广泛，对IR时微循环障碍及血液流变学异常都有调节作用，表现出对IRI显著的保护作用。因此，丹参对减轻IRI来说是一种十分理想的药物，在临床上具有广阔的应用前景，但目前尚有许多问题如丹参调节血液流变学及微循环异常的具体细胞内信号传导通路及其基因水平机制等还有待于深入研究。这些未知领域的探索，将为广大医务工作者治疗一些IRI相关疾病提供新思路。

参 考 文 献

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