瘦素在牙周病与糖尿病双向关系中的作用

瘦素是调节脂肪与能量平衡的内分泌激素，生理状态下主要调节摄食和体质量平衡的作用。长久以来，牙周病被认为是一些系统性疾病的危险因素，其中2型糖尿病与牙周病的双向关系尤为关注。随着对糖尿病及其并发症研究的深入，牙周病被视为糖尿病的第六大并发症[1]。成功的牙周治疗对糖尿病患者的血糖控制有显著效果，这说明两者之间相互影响，可能存在相同的病理生理学机制[2]。由于瘦素是神经内分泌免疫网路中的一个组成部分，可作为2型糖尿病与炎症之间的连结。新近研究发现瘦素在糖尿病和牙周病的发生发展中起到一定作用，但调节机制尚未阐明，因此三者之间的关系有待进一步深入研究，这对于糖尿病合并牙周感染患者的治疗及并发症的控制开辟新途径有重要的意义。

1 瘦素的概述

1.1 瘦素及瘦素基因：1994年，Friedman等在寻找导致ob/ob小鼠病态肥胖中发现了缺陷基因（原称ob基因），ob基因存在于脂肪细胞中，它能够产生像激素一样的蛋白质，称为瘦素。瘦素主要由白色脂肪组织合成、分泌。此外，骨骼肌、胃粘膜、胎盘、胎儿的软骨、骨骼、心脏等部位均可产生和分泌瘦素。Zhang等[3]在肥胖（ob/ob）鼠中运用定位克隆技术，首次成功克隆了小鼠的肥胖基因（ob基因）与人类的同源序列。Ob基因在脂肪细胞异性表达，它转录生成4.5kb的信使RNA，并编码产生高度亲水性的分泌型蛋白质，再由脂肪细胞分泌入血，在这个过程中失去N-端信号序列，生成分子量约16KD的瘦素。人的瘦素与大鼠、小鼠瘦素的同源性分别是83%和84%；从结构分析来看，瘦素被归类为细胞因子，是由于它表现出与长链螺旋状细胞因子家族（IL-6）相似的结构 [4]，这种细胞因子结构特点使瘦素具备了调节免疫功能的潜能。

1.2 瘦素受体及瘦素受体基因：1995年，又发现了小白鼠和人的瘦素受体（OB-R），并克隆了编码该受体的基因；瘦素由多种受体组成，其中下丘脑含有丰富的瘦素受体，此外在胰岛B细胞，脉络丛，心、肝、肺、肾、胃、胰、脾、肌肉、脂肪组织、胎盘、胸腺、淋巴结、肾上腺髓质、前列腺、、卵巢、小肠、结肠、血管内皮细胞、巨噬细胞、血小板中也有表达，但水平极低[5]。可见瘦素受体分布范围较ob基因广泛得多。目前已知至少有5种不同的瘦素受体类型（a、b、c、e、f），其中瘦素受体b（obRb）是最主要的功能受体；它们是由同一前体分子经过不同的剪切形成的，通过janus激酶（JAK）以及信号转导和转录激活物（STAT）蛋白发挥作用；其中编码瘦素的基因变异，可导致瘦素缺乏；编码瘦素受体的基因变异，可使信号转导下降[6]。由于瘦素受体在全身各组织的广泛分布，使瘦素不仅在能量代谢和内分泌功能方面有调节作用，而且当瘦素作用于免疫系统细胞表面的瘦素受体时，通过信号转导，竞争性地抑制抗炎因子基因的转录，发挥瘦素对免疫系统的调节作用。瘦素的克隆也改变了以往的观念，使人们认识到脂肪组织是一个全身代谢调控的动态参与者。

2 肥胖与瘦素及瘦素抵抗

肥胖是80%～90%的2型糖尿病患者的发病诱因，一些流行病学研究显示：肥胖是导致2型糖尿病的一个重要危险因素。肥胖依赖于体重指数（BMI），即体重与身高平方的比率，BMI≥30.0kg/m2就被确定为肥胖，而BMI的增加与脂肪细胞的大小和数目上升有关。大量的研究证明：脂肪组织不只是甘油三酯的储存器，其脂肪细胞还能分泌多种生物学物质，例如瘦素、肿瘤坏死因子-α、抵抗素等，统称为脂肪细胞因子[7]。脂肪组织是身体最大的器官，而且依靠血流供养，脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子会很容易地进入全身的循环系统，发挥其生物学功能。如果脂肪细胞因子产生异常，就会引起与肥胖相关疾病的发生发展[8]。1997年，剑桥大学Montague等[9]第一次在人类肥胖患者中发现瘦素基因突变，与ob/ob小鼠的遗传规律一致。瘦素的正常生理功能是感受体脂总量的变化，分泌入血的量与脂肪组织的量成正比[3]。当体内能量减少时，瘦素会发出信号，限制了能量的摄入。而肥胖人的中央神经系统却不能接受和处理由脂肪组织产生的瘦素信号，这就可能导致了增加能量储存和摄入的适应性，因此大多数肥胖的人会表现出高瘦素血症，即“瘦素抵抗”，其中慢性果糖的消耗诱导这一过程的发生[10]。可见，瘦素抵抗是一种缺乏瘦素降低体重效应为特征的一种状态。有研究表明：在肥胖人群中，瘦素抵抗降低下丘脑对胰岛素的反应，从而影响外周葡萄糖的内环境稳态，导致发展成为2型糖尿病[11]。

3 瘦素与胰岛素

瘦素被认为是与胰岛素敏感性相关的主要脂肪细胞因子之一。胰岛β细胞表达obRb，瘦素可直接作用于obRb，从而抑制胰岛素的分泌。瘦素水平升高可以显著降低β细胞分泌胰岛素，尤其是在胰岛素分泌的第一时相。瘦素还可以直接激活ATP敏感的钾通道，使胰岛β细胞超极化从而抑制胰岛素的分泌。在外周，瘦素能够抑制胰岛β细胞生物合成和分泌胰岛素，研究显示：瘦素在生理条件下（1～20mmol/L）可显著降低β细胞分泌胰岛素；在鼠的体内实验也证实血清瘦素水平升高可以显著降低胰岛素的分泌。反过来，胰岛素又能刺激脂肪组织分泌瘦素，这样就形成了一个激素调节反馈通路，也就是所谓的“脂肪-胰岛素”轴。研究发现：人胰岛长期暴露于瘦素可导致β细胞凋亡。瘦素诱导培养的人胰岛释放IL-1β使β细胞表达IL-1Rα减少，IL-1β/IL-1Rα比值增加，从而损伤β细胞功能，并促进了β细胞凋亡[12]。

瘦素除了能够调节能量的平衡外，在胰岛素抵抗的发生中也起到重要作用。大量动物实验证明：瘦素能够通过诱导突变和药物来干扰胰岛素信号转导，从而改善胰岛素抵抗[13]。近来有数据显示，瘦素调节血糖的能力要高于其抑制食欲的能力，可能是通过下丘脑特殊的神经元亚群来发挥作用[14]。Kristina等[15]通过对ob/ob小鼠低剂量注射瘦素12.5ng/hr，发现血糖明显降低；注射25ng/hr后发现血浆中葡萄糖和胰岛素水平恢复正常，而不引起明显的体重降低，其机制可能是瘦素通过调节IGF结合蛋白2（IGFBP2）来改善糖尿病。这表明瘦素对糖的代谢产生了影响，它可以独立于体重降低之外的降糖作用。

4 瘦素与炎症免疫反应

瘦素具有内分泌和细胞因子的双重特性，因此瘦素把神经内分泌系统和免疫系统联系起来。许多研究指出：瘦素在免疫和炎症性反应中起到关键作用[16]。在感染和炎症时，循环血中瘦素水平升高[17]，许多急性期因子如TNF-α、IL-l、IL-6以及细菌脂多糖（LPS）刺激均可使血中瘦素水平升高，这表明瘦素不仅是细胞因子网络中的一个组成部分，也是机体免疫应答和防御机制的重要组成成份。急性炎症时脂多糖和多种细胞因子都能以剂量依赖关系提高血清瘦素浓度水平和脂肪组织mRNA的表达。瘦素能够调节炎症反应，可能是通过激发促炎性和抗炎性的细胞因子的产生，也可能通过多种机制影响细胞因子信号转导[18]。此外，IL-2、IL-4、IL-10对脂肪组织产生瘦素没有影响，但有研究数据显示：瘦素与血清中IL-6、IL-10、CRP、TNF-α有密切联系[19-20]。总之，以上事实说明瘦素与细胞因子在调节感染和损伤过程中的方式相似。

无论是先天性或获得性免疫应答，瘦素确实与炎症过程相关联。一些研究指出瘦素是自身免疫性炎症的发病条件，比如糖尿病和类风湿性关节炎[21]。研究表明T细胞、巨噬细胞、单核细胞等与免疫功能密切相关的细胞表面都表达瘦素受体，瘦素对免疫系统有重要的刺激作用。在内毒素诱导人类外周单核细胞的细胞因子实验中，加入瘦素可使TNF-α、IL-6，IFNγ生成明显增加[22]，这说明瘦素能介导对免疫系统的正性调控。尽管瘦素在炎症免疫反应中所发挥的调节作用似乎比我们对它的了解要复杂的多，但有一点作用是肯定的，就是在促炎症作用和免疫调节剂起到中枢作用。

5 瘦素与牙周病

牙周病是由于牙周病原体感染，导致的牙龈的炎症和出血，牙周袋的形成，牙槽骨的吸收，最后牙齿松动脱落的临床症状。牙周病是牙周组织慢性感染性疾病[23]。Groschl等[24]指出瘦素在口腔粘膜和唾液腺的腺泡细胞也有表达，这说明瘦素对口腔疾病的进程也有影响。Johnson和Serio[25]通过对牙龈组织活检，比较了健康牙龈和有炎症的牙龈中瘦素的水平。结果发现，在健康的牙龈组织中，瘦素的水平最高；随着探诊深度的增加，瘦素水平降低。瘦素由脂肪组织产生，但牙龈中不含有脂肪组织，瘦素的表达有几分迷惑，可能是由于微脉管系统扩散而陷入牙龈组织中。Bozkurt等[26]认为在长期吸烟的牙周病患者中，龈沟液中的瘦素水平要低于不吸烟的患者，同时发现在牙周病的健康位点处，龈沟液内的瘦素水平高。这表明瘦素可能对牙龈组织有保护作用，并且减慢了牙周病的进程，但机制尚不清楚。在牙周病患者的牙龈组织和龈沟液内TNF-α的水平要高于健康牙龈，而且它能够诱导结缔组织损害和牙槽骨的再吸收[27]。国外近年研究发现，瘦素能够加强中间普氏菌细胞表面的脂多糖（LSP）刺激单核吞噬细胞产生TNF-α[28]，这可能对活动期牙周病观察到的慢性损害伴随骨组织吸收有重要意义。而且瘦素本身也从多方面来调节骨代谢，一方面可作用于人的骨髓间质细胞，使其向成骨细胞分化，同时抑制该细胞向脂肪细胞分化以刺激骨形成；另一方面可通过下丘脑来抑制骨形成[29-30]。这表明瘦素不但能调节牙周病局部感染，还对骨控制机制也起到作用。

最近国外研究显示，牙周组织的损害程度与龈沟液中的瘦素水平成反比[31]，而与血清中瘦素水平呈正比，针对这种在局部组织和循环系统水平的差异性，可能归因于两种机制：第一，在牙龈炎症期间，血管内皮生长因子使血管网扩张，增加了瘦素从牙龈组织中移动到外周血中的几率，使血清中瘦素的水平升高；第二，瘦素是免疫反应和宿主防御机制的一部分，牙周病的炎症反应与机体的防御机制相互抵消[32]。接着，Yasuko等[33]通过对牙周病患者进行牙周基础治疗，比较治疗前后血清中瘦素水平的改变，发现血清中瘦素水平与慢性牙周病的严重程度成正比，并且与IL-6和CRP的水平呈正相关，治疗后血清中瘦素水平明显降低，但是对于牙周病非手术治疗后龈沟液中的瘦素水平改变，没有相关的报道。

6 小结

综上所述，瘦素是一个多效性的细胞因子，患牙周感染时，局部和全身系统会成倍地增加炎性细胞因子，同时牙周组织作为瘦素的储存器，不断更新和释放瘦素进入循环系统，可引起循环血中瘦素的水平升高，两者共同作用可能导致胰岛细胞分泌胰岛素功能受损，产生胰岛素抵抗，促进糖尿病的发生发展。反过来，脂肪组织释放的瘦素，协同与胰岛素抵抗刺激产生的瘦素，作用于牙周组织，促进牙周组织的破坏，从而形成一种恶性循环。在这样的情况下，成功的牙周治疗可能是通过降低外周血循环的瘦素水平，从而改善胰岛素抵抗，这对2型糖尿病病情的控制有好处。瘦素可能在糖尿病和牙周病的双向关系中起着一定作用，但其中的作用机制还有待于进一步研究，这将为两者双向关系的研究开辟新的途径。

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[收稿日期]2011-10-16 [修回日期]2011-12-21