甲基与三氟甲基和吡唑甲酸融合价值

1前言

进入20世纪90年代后期，报道最多的吡唑类除草剂是4-酰胺芳基吡唑。这类除草剂是一种对羟苯基丙酮酸酯双氧化酶(HPPD)的抑制剂，具有活性高、残留低、与环境友好、安全性好等优点，并且对哺乳动物的毒性极低[1]。4-酰胺芳基吡唑类新农药，目前在国内外正得到大力的研制与开发，而1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸(1)是合成上述高效新农药以及未来含氟吡唑类新农药至关重要的中间体。此外，1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸合成的含氟酰胺基吡唑类衍生物也是一种重要的杀菌剂，其代表性化合物是吡噻菌胺(penthiopyrad)，2003年由日本三井化学公司开发，2005年在日本和其他亚洲国家登记，是一个极有前景的化合物[2]。1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸的合成常以N,N-二甲基氨基丙烯酸乙酯或N,N-二甲基氨基丙烯腈为起始原料，经过酰化，成吡唑环，水解制得[3~5]。以往报道的合成路线在工业生产中存在着较多问题，主要有以下几点：①原料N,N-二甲基氨基丙烯酸乙酯不易得，需要两步合成且收率只有62%[6]，副产物较多，目标产物不易纯化，生产成本较高；原料N,N-二甲基氨基丙烯腈的合成虽然只有一步，但是收率也较低，仅为67%[7]；②酰化剂三氟乙酸酐价格昂贵，光气毒性大，对环境危害较大，工业生产中不易操作；③成环反应多在两相体系中进行，反应物接触不充分，收率较低，生成的同分异构体不易除去，提纯较为困难，使得成本较高。本文参考合成(1)的相关文献[4,5,7]方法进行一些改进：以氰基乙酸钠为起始原料，与N-甲氧亚甲基-N,N-二甲胺甲磺酸盐(2)缩合得到N,N-二甲基氨基丙烯腈(3)，以毒性较低的乙醇为溶剂，易于回收且产品容易分离，反应收率也得到提高；(3)在三乙胺作为缚酸剂条件下，以易于制备的三氟乙酰氯代替光气作为酰化试剂，得到(4)，实验操作简单；所得到的(4)与甲基肼在甲醇与水混合溶剂中环合生成1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑腈(5)，甲醇与水的均相体O系增大了反应物的接触，并且减少了同分异构体的生成，提高了产品纯度，使后处理得到简化；最后(5)水解得到(1)。本工艺选用的原料廉价易得，降低了生产成本，并且操作简单，副产物少，所用溶剂对环境污染小，三废大幅减少，总收率达到47.7%，生产效率和收率有较大提高，比较适合工业化生产。

2实验部分

2.1主要试剂及规格硫酸二甲酯(97.0%，天津德泰源化工有限公司)；DMF(99.5%，国药集团化学试剂有限公司)；氰基乙酸(98.0%，阿拉丁化学试剂)；氢氧化钾(85.0%，天津市大茂化学试剂厂)；氢氧化钠(96.0%，上海富民化学试剂厂)；无水乙醇(99.7%，杭州高景精细化工有限公司)；氯化亚砜(97.0%，上海富庶化工有限公司)；三氟乙酸(98.0%，阿拉丁化学试剂有限公司)；草酰氯(98.0%，国药集团化学试剂有限公司)；甲基肼(40%，国药集团化学试剂有限公司)；三乙胺(99.0%，上海凌峰化学试剂有限公司)。

2.2分析仪器及型号ElectrothermalIA9200型熔点仪；AVANCEDMX500型核磁共振仪(TMS为内标)；Agilent6820型气相色谱仪；HP6890/HP5973型气相色谱-质谱联用仪；SPD-10AVP液相色谱仪。

2.3典型实验

2.3.1N-甲氧亚甲基-N,N-二甲胺甲磺酸盐(2)在250mL四口反应瓶中加入硫酸二甲酯(50.0g，0.396mol)，搅拌升温至45℃，缓慢滴加DMF(29.0g，0.396mol)，2.5h滴加完毕，升温至70~80℃反应6h，冷却至室温，加入乙酸乙酯搅拌、浓缩，重复3次得黄褐色油状物77.1g，用HPLC(高效液相色谱)检测，其含量为83.0%，收率为85.1%。2.3.2N,N-二甲基氨基丙烯腈(3)在100mL四口反应瓶中加入氰基乙酸钠(4.9g，0.046mol)，50mL乙醇，冰浴冷却至5℃，滴加上步反应制备的(2)(27.5g，0.114mol)，3h滴加完毕，升温至45℃继续反应5h，冷却，减压蒸除乙醇后加入50mL二氯甲烷及50mL水，萃取，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥，浓缩得红色液体4.4g，GC(气相色谱)检测得产品含量为93.1%，收率为93.7%。1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ=2.89(6H，s，CH3)，3.68(1H，d，CH)，6.93(1H，d，CH)。

2.3.32-((二甲氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈(4)氮气保护下100mL四口反应瓶中加入含量93.1%的N,N-二甲基氨基丙烯腈(3)(7.3g，0.071mol)，三乙胺(14.4g，0.142mol)，50mL干燥甲苯，冰浴冷却至5℃以下，缓慢滴加三氟乙酰氯(14.1g，0.106mol)的甲苯溶液，反应放热，控制滴加速度保持反应体系温度不超过5℃，滴毕升至室温下反应3h，TLC(薄层色谱)检测反应完全，反应液用水洗涤两次，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥，浓缩，异丙醚/环己烷混合溶液重结晶得黄褐色固体10.8g，HPLC含量98.9%，收率78.6%。mp.62.2~63.3℃(文献[4]熔点68.4~69.3℃)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ=3.38(3H，s，CH3)，3.54(3H，s，CH3)，7.95(1H，s，CH)。

2.3.41-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑腈(5)在反应瓶中加入化合物(4)(1.7g，8.71mmol)，30mL甲醇，15mL水，冰浴冷却至5℃以下，滴加40%的甲基肼水溶液(1.5g，13.06mmol)，滴毕在5℃以下反应6h，TLC检测反应完全，减压蒸除甲醇，水溶液中加入甲苯萃取，取甲苯相用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥浓缩得淡黄色液体1.2g，GC含量93.6%，收率74.3%。1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ=3.96(H，s，CH3)，7.95(1H，s，pyrazoleH)。

2.3.51-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸(1)在反应瓶中加入含量93.6%的(5)(2.5g，13.6mmol)，20mL乙醇，升温至回流，滴加25%的氢氧化钠水溶液(4.0g，25.0mmol)，滴毕继续反应4h，TLC检测反应完全，将乙醇减压蒸除，水相用乙酸乙酯洗涤一次，浓盐酸调pH至2左右有固体析出，室温下搅拌30min，冰水浴中搅拌30min，过滤，取滤饼，异丙醚重结晶得白色固体2.3g，HPLC含量99.9%，收率87.2%。mp.146.7~147.8℃。1H-NMR(DMSO，500MHz)：δ=3.93(3H，s，CH3)，8.46(1H，s，pyrazoleH)，12.91(1H，s，COOH)。

3实验结果与讨论

3.1N,N-二甲基氨基丙烯腈(3)的合成条件优化

3.1.1反应溶剂反应原料N-甲氧亚甲基-N,N-二甲胺甲磺酸盐与氰基乙酸钠均为水溶性盐，不溶于有机溶剂，且亚胺络合盐在水溶液中易水解，因此反应溶剂的选择对反应有很大的影响。选用不同溶剂条件下产品收率和纯度的数据如表1。由表1可以看出，在乙醇作为溶剂时反应收率最高，可达93.7%，并且副反应少，杂质含量少，目标产物的含量达93.1%。

3.1.2反应物摩尔比实验证明，氰基乙酸钠与亚胺络合盐摩尔比为1:2.5时收率较为理想。亚胺络合盐的用量增加会使副反应增多，收率降低；用量减少，反应不完全，收率不高，见表2。3.1.3反应温度和时间低温下进行反应时，原料反应不完全，温度过高时有明显杂质生成，反应时间过长同样杂质含量增多，收率降低，在不同温度和反应时间下N,N-二甲基氨基丙烯腈的收率数据如表3。由表3可知，当反应温度为30℃时，反应不完全，即使将反应时间提高到7h也无法使反应完全，当反应温度为40℃时，经5h反应基本完全，且收率较为理想，增加至6h，收率无明显变化，增加反应时间至7h，有副产物出现，收率降低。升高温度至45℃，收率略有提高，温度升至50℃，收率有明显降低。故综合考虑收率、纯度和节能方面，最佳温度为40~45℃，反应时间为5h。3.22-((二甲氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈(4)的合成条件优化3.2.1缚酸剂酰化反应需要使用缚酸剂来中和产生的HCl。由于酰氯易水解，反应体系需绝对无水，因此实验中选用了三乙胺(TEA)和吡啶两种有机碱[8]。结果证明，三乙胺作为缚酸剂时收率较高，可达78.6%。见表4。

3.2.2反应物摩尔比三氟乙酰氯为气体，在溶剂中易于挥发，造成损失，应适当增加其用量。通过实验发现，N,N-二甲基氨基丙烯腈与三氟乙酰氯的摩尔比为1:1.5时比较理想，三氟乙酰氯的用量再增加，收率没有明显提高，用量较少，反应不完全。此外缚酸剂三乙胺与N,N-二甲基氨基丙烯腈的摩尔比为2:1时反应收率比较理想，使反应体系保持碱性，三乙胺的用量再增加，反应会有较多杂质生成，收率降低。见表5。

3.31-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑腈(5)的合成条件优化2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈(4)与甲基肼的成环反应属于α，β-不饱和酮与肼的缩合反应，甲基肼先和羰基缩合得腙，然后腙中的氨基再和双键加成得吡唑衍生物。CF3为吸电子基，在α，β-不饱和酮中，和氧原子直接相连的不饱和碳具有比β-碳更强的亲电活性，故肼基中氨基优先进攻不饱和酮中的羰基碳，甲基肼中的甲基为供电子基，因此远离甲基的氨基较易进攻羰基碳，成环得到1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑腈(5)[9]。反应有少量的同分异构体1-甲基-4-三氟甲基-3-吡唑腈生成。

3.3.1反应溶剂甲基肼溶于水和醇类，实验过程中选用醇类以及上一步的反应溶剂甲苯进行尝试。结果证明，在甲醇和水混合溶剂中，反应收率较高，可达74.3%，并且副反应较少，产品纯度可达93.6%。见表6。

3.3.2反应物摩尔比实验中考察了甲基肼的用量对收率的影响，如表7所示。由表7可知，当(4)与甲基肼的摩尔比为1:1.5时，反应的收率较高。甲基肼的用量减少，反应不完全，收率降低，增加甲基肼的用量，收率没有明显提高。因此，在工艺操作中，化合物(4)与甲基肼的摩尔比为1:1.5。4结论(1)以氰基乙酸钠为原料，经缩合，酰化，成环，水解最终合成农药中间体1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸。整条合成路线中均选用了廉价易得的原料，毒性较小的反应溶剂，并且副反应少，产品纯度高，操作简单，条件温和，成本较低，总收率能达到47.7%(文献中总收率43.3%[4])，适用于工业化生产，具有较好的市场竞争性和应用前景。(2)合成N,N-二甲基氨基丙烯腈时，选用乙醇代替二氯甲烷作为反应溶剂，易于回收，减少了废水的排放，收率从67%提高到93.7%，较为理想。(3)酰化反应中，以三乙胺为缚酸剂，后处理简便，并且选用三氟乙酰氯作为酰化试剂，避免使用剧毒气体光气，在工业生产中易于操作，反应安全，减轻了对环境的污染。(4)成环反应时，选用甲醇和水混合溶剂体系，形成均相，同时减少了同分异构体的生成，避免了在分离纯化中出现的困难，简化实验操作。