颈部鳞癌结包膜研究现况

本文作者：任振虎 吴汉江 单位：中南大学湘雅二医院口腔颌面外科

早在19世纪，外科医生已经认识到颈淋巴结转移与头颈部恶性肿瘤患者不良预后的关系，但受医疗技术水平及头颈部淋巴系统的复杂性等原因的限制，使外科医生对头颈部恶性肿瘤的治疗和术后评估感到困难重重。近年来，学者们发现头颈部恶性肿瘤伴颈淋巴结转移时，如有淋巴结包膜外侵犯(extracapsularspread，ECS或extranodalspread，ENS)是影响肿瘤复发、患者生存率等预后情况的重要因素之一。由于ECS是头颈部肿瘤患者不良预后的极其重要的因素，因此，有学者［1］认为在颈淋巴结转移的病理报告中必须包含ECS的情况。

1ECS的诊断

目前，对ECS的诊断方法有临床触诊，TNM分期;影像学检查:B超、CT、MRI等;组织病理学检查等。Calabrese等［2］报道:约有95%的颈淋巴结转移在术前可以通过各种临床和影像学方法得以诊断，这些方法包括CT、MRI、PET等。CT是目前诊断ECS的最常用的影像学方法之一。Yousem等［3］通过大量的临床实践得出CT等放射影像学方法可用于ECS的诊断的结论，并认为在颈部CT增强扫描中如出现淋巴结边缘不规则强化或周围脂肪间隙部分或全部消失，几乎可以确定为淋巴结转移伴ECS。Madison等［4］报道CT在淋巴结临床分期阳性(cN+)的病例中检测出转移淋巴结的敏感度是84%。Mao等［5］通过对924例鼻咽癌患者的研究，认为MRI是诊断颈部淋巴结是否发生ECS的可靠的影像学方法。但由于影像学的设备、操作技师及阅片医生的水平等因素的不统一性，颈部转移淋巴结及其ECS情况的各种影像学诊断结果的可靠程度暂未达到共识。淋巴结的病理学检查是目前诊断淋巴结转移及ECS最准确的方法。Greenberg等［6］通过对266例舌癌病例的回顾性研究，认为淋巴结的病理分期比临床分期更为可靠。但常规的淋巴结病检用于诊断ECS存在一定的局限性，近年来，免疫组化、分子生物学及前哨淋巴结技术的应用提高了ECS及淋巴结微转移的诊断率。Becker等［7］报道有高达10%的淋巴结病检阴性(pN0)的病例将会出现颈部局部复发，这可能是由于普通光镜病检的局限性所致。Devaney等［8］报道利用细胞角蛋白免疫组织化学染色相结合的方法可使微转移的检出率提高15%。另外，以PCR为代表的分子生物学技术也开始应用于淋巴结微转移的检测。在普通光镜和免疫组化检测淋巴结转移的阴性报告病例中，有20%～30%在PCR的检测中成阳性结果［7－9］。这些阳性结果病例中的一小部分在随后的连续切片病检中检测出微转移或孤立肿瘤细胞。但是，这种方法目前可能存在较大的假阳性率。Alex等［10］于1996年将前哨淋巴结病检成功地用于一例头颈部鳞癌病理，并提出前哨淋巴结活检在头颈部鳞癌中的潜在应用价值。目前，由“头颈部黏膜癌症的前哨淋巴结活检第二次国际会议”推荐的前哨淋巴结活检的适应证为:①肿瘤位于单侧且临床分期为T1/2、N0的同侧淋巴结;②肿瘤位于中线或越过中线且临床分期为T1/2、N0的双侧淋巴结;③肿瘤位于中线越过中线且临床分期为T1/2、N+的对侧淋巴结［11］。据报道，此方法的敏感度平均值高达97%(96%～100%)，同时，它也存在约4%(0%～12%)的假阴性率［11－13］。Taylor等［14］应用放射性核素(99mTC)法检测前哨淋巴结结果发现检测前哨淋巴结对淋巴结是否存在转移的阴性预测值(NPV)可达到100%。但是，形态学诊断依然是目前病理学诊断淋巴结转移情况的金标准。美国病理协会建议，即使经免疫组织化学染色阳性的细胞在定为微转移前，仍须经常规HE染色从形态学上予以确认［15］。连续切片技术在病理学诊断淋巴结转移情况时有着不可替代的重要作用，虽然Garrel等［16］认为前哨淋巴结非连续切片常规病理多数情况下能提供准确的肿瘤分期诊断，但非连续切片病理检查时容易将隐匿性转移遗漏，只有行连续病理切片或连续病理切片+免疫组化检测，才能更加准确的检测口腔鳞癌淋巴结中可能存在的微小转移灶［9］。

2ECS的发生率

由于临床病例数量、肿瘤病种、诊断方法等的差异，ECS的发生率各家报道不一。早期报道为34%～85%。Forest等［17］对215例患者进行回顾性研究发现，ECS的发生率为58%。Mao等［5］的研究结果是cN0、cN1的淋巴结无ECS，只有cN2、cN3期的淋巴结发生ECS。不过，Shingaki等［18］对61例患者的研究发现ECS的发生与N分期明显相关，从cN0期到cN2期ECS的发生率分别为29%、40%、68%。Yu等［19］对104例声门上癌的研究同样发现cN0期淋巴结存在ECS。这些研究在表明ECS随N分期的增加而增加的同时，也说明了ECS发生的隐匿性和早期性。ECS发生率与淋巴结直径相关。Puri等［20］发现ECS的发生与淋巴结直径大小相关:淋巴结直径大于3cm，ECS发生率为60%～100%;淋巴结直径小于3cm，ECS发生率为39%～59%;淋巴结直径小于1cm，ECS发生率仅为23%。可见，ECS的发生与所涉及淋巴结的大小成正相关。但有学者［5，21］的相关研究发现头颈部恶性肿瘤中发生ECS的淋巴结直径较小，其中≤5mm者约为12%，≤15mm者占60%之多。因此，我们在认识到ECS的发生与淋巴结大小有相关性的同时，还要不断探索淋巴结的其他特性与ECS之间的关系。ECS与恶性肿瘤的病理分级有相关性。Umeda等［22］的研究结论是ECS随恶性肿瘤的病理分级恶性程度增加而增加，当CT扫描下的淋巴结最大轴面面积小于或等于100mm2时、病理分级小于或等于Ⅱ级的恶性肿瘤ECS发生率为16．7%、病理分级大于Ⅱ级者为42．7%。可见，肿瘤的恶性程度越高发生ECS的可能性越大。ECS可能还与其他因素相关。Marcus等［23］的研究发现头颈部鳞癌的颈淋巴结转移及ECS的发生与原发肿瘤中巨噬细胞的含量成正相关。冯正虎等［24］的相关研究提出ECS的发生与癌灶的浸润方式相关。以上相关研究提示头颈部恶性肿瘤颈部淋巴结的ECS的发生可能还与其他多种因素相关，有待进一步研究和证实。

3ECS患者的治疗与预后

Myers等［25］的研究发现舌癌病例的5年生存率在病检淋巴结阴性、淋巴结阳性但无ECS、发生ECS病例中分别是73%、40%、29%，发生ECS(pN+/ECS+)的舌癌患者比有淋巴结转移但无ECS(pN+/ECS－)或没有淋巴结转移的患者有更低的整体生存率、疾病特异性生存率和更高的局部及远处转移率。Greenberg等［26］通过对266例舌癌病例的研究得出的结论是:患者的整体生存率、疾病特异性生存率及无病间隔期与ECS的浸润深度无关，而与ECS的发生率及发生转移淋巴结数目相关。Veness等［27］的相关研究也表明ECS的确是影响生存率的重要预测因子。多数研究［18，25－26，28－34］证实ECS是影响患者预后的不良因素，且发生ECS者无论是远处转移率还是局部复发率都明显高于无ECS者。基于上述结论，多数学者［34－35］认为，对未发生ECS的头颈部恶性肿瘤可行选择性颈清扫术或改良颈清扫术等相对保守的手术方式，而对于发生ECS者，则必须行根治性颈清扫术。此外，综合性放化疗结合手术可以提高ECS患者的颈部控制率和5年生存率［36］。Liao等［28］通过对889例口腔鳞癌病例的研究结论:对于发生ECS或病检淋巴结阳性数≥5个的没有局部复发的患者，要在术后6、12、18、24个月常规行CT/MRI或PET检查，必要时行病检;对于发生ECS，肿瘤分化程度低、病理分期Ⅲ、Ⅳ期等情况之一时，术后3、6、9、12个月常规行CT/MRI或PET检查，必要时行病检。Patel等［29］对70例发生头颈部转移的头颈部鳞癌的病例进行回顾性研究，指出ECS导致疾病特异性存活率下降具有统计学意义，同时认为ECS是术后辅放疗的适应证之一。Johnson［30］对371例同颈部鳞癌患者的研究结论是:仅外科治疗、外科治疗加放疗、外科治疗加放化疗等3组的30个月生存率分别是17%、40%、58%。Bachaud等［31］的研究也同样发现，对于发生ECS的患者，接受同步化疗的患者比仅做术后化疗的患者有更低的局部复发率及更高的生存率。Labadie等［32］的研究指出术前同步放化疗可以有效控制ECS。不论是化疗还是放疗都可以提高头颈部鳞癌患者的整体生存率，二者同时使用可能具有协同作用，化疗也可以减小原发灶大小为后续的放疗或手术治疗创造条件以达到根治疾病的目的［33］。综上所述，ECS是影响头颈部恶性肿瘤患者预后的极其重要的因素，同时也能指导头颈外科医生对肿瘤患者治疗方法的选择。目前的相关研究提示，以手术治疗为主，配合放化疗的方法是治疗发生颈部淋巴结ECS的头颈部恶性肿瘤的最好的方式。