CetuXimab 在头颈部癌中的应用

时间:2022-08-01 01:02:48

CetuXimab 在头颈部癌中的应用

[关键词] Cetuximab;头颈部癌

头颈部鳞癌发病机制是一个多阶段演变的过程,包括正常鳞状上皮基因突变、信号传导通路激活等,可导致增生、良性肿瘤、原位癌及恶变。其中,表皮生长因子受体(EGFR)扮演着重要的角色。因此,有望通过阻滞EGFR所激活的信号通路,来控制头颈部恶性肿瘤的发展。目前这方面的研究进展较快,其中Cetuximab是研究的重点之一。为此,就近年来关于Cetuximab在头颈部癌中的应用做一综述。

1 EGFR在头颈部鳞癌发生中的作用

近20年来,大部分研究报道了头颈部鳞癌EGFR呈现高表达。如Grandis等收集了24例头颈部癌患者的正常组织和肿瘤组织,及7例的正常人的黏膜组织。结果显示:同正常人组织相比,患者肿瘤组织EGFR mRNA增加69倍(P=0.0005);而且还发现,肿瘤周围正常组织EGFRmRNA较正常人组织增加的倍数比肿瘤组织低,这可能提示:EGFR表达在头颈部组织增生到恶变的过程中起着重要的作用。随后,Shin DM等就此进行了研究.结果与之相似,头颈部癌患者的正常组织、不典型增生组织、癌前病变及肿瘤组织,同正常人组织对照,结果显示:肿瘤周围正常上皮EGFR表达比对照组高2倍(P=0.021),然后对肿瘤恶变不同阶段的组织依次分析,EGFR表达逐渐升高。Grandis JR进一步验证了上述观点。

2 EGFR与头颈部鳞癌放疗预后

临床前期及临床试验证实:头颈部鳞癌EGFR高表达和放疗局控降低有关。Akimoto T等报道:9种裸鼠肿瘤模型应用于研究,其EGFR表达数量不同,实验证明TCD50(取得50%肿瘤控制概率所需要的剂量)亦不同(42.9~81Gy),两者呈正相关(P

虽然鼻咽癌生物学特性和其他头颈部癌不同,但同样有EGFR的表达,而且同其他头颈部癌一样EGFR表达与总生存、局控、无病生存率密切相关.而与远处转移率关系不大。Chua DT等对92例接受放化疗的晚期鼻咽癌患者的病理切片加工后,进行EGFR免疫沉淀反应着色。在光学显微镜下,用正常鳞状上皮作为对照,大概估计EGFR着色的范围。而EGFR着色范围则是根据阳性着色肿瘤细胞占肿瘤细胞的比例来判断。把患者按其着色范围分为4组:

3 改善放疗预后机制

除配体(EGF、TGFa)外,放射线也可以激活EGFR。配体和放射线均导致2个EGFR分子结合形成同二聚体或EGFR和ErbB受体家族其他成员结合形成异二聚体。之后诱导细胞内酪氨酸激酶磷酸化,继而激活不同的细胞内信号传导通路。其中,ras-raf - MAPK是主要的信号通路,可以导致肿瘤细胞增殖。PI3K - AKT在肿瘤中也起着重要的作用,不仅调控细胞周期,还对肿瘤细胞存活起到保护的作用。另外,还有研究报道:EGFR基因可以转导到细胞核内,促使肿瘤细胞保持高增值活性。因此利用EGFR抑制剂从原理上不但可以抑制因EGFR本身引起的肿瘤生长,还可以增加放疗的杀伤效应。

目前,已有试验显示,EGFR抑制剂增强放疗效应可能与以下机制有关:调节细胞周期分布、促进肿瘤细胞凋亡、抑制DNA放射损伤修复,进而提高放疗敏感性。如HuangSMt报道:接受放射线的不同头颈部癌细胞分为2组,暴露和未暴露于Cetuximab,结果发现:暴露组较未暴露组,生长受到抑制,范围为20%~75%。用流式细胞仪分析显示:Cetuximab诱导细胞阻滞于G1期,继而使其S期较对照组下降2~3倍。同时还发现促进了细胞凋亡、抑制了细胞的损伤修复,总体上,增加了放射敏感性。还有人提出,EGFR抑制剂阻滞了肿瘤克隆细胞增殖能力及细胞毒性作用,和放疗起到协同效应。

4 Cetuximab在放疗中的应用

Cetuximab是一种人鼠嵌合IgG单克隆抗体,是EGFR抑制剂的一种。和放疗配合,起到放疗增敏来控制肿瘤,已得到临床前期试验的证实.如Nasu S等研究发现在A431肿瘤小鼠模型中,cetuximab可以增强放疗效果,延迟复发。他们还发现单纯放疗组TCD50(50%放疗有效剂量)平均值为45.4Gy,而单倍剂量(每只小鼠1mg)cetuximab联合放疗组为38.5Gy,2倍剂量Cetuximab联合放疗组为23.7Gy;单倍剂量组DMF(剂量影响因子)为1.18,2倍剂量组为1.92,3倍剂量组为2.13。结果表明,Cetuximab可以降低TCD50,而且其作用与剂量相关。基于临床前期试验证实:Cetuximab有提高放疗疗效的潜在作用。Robert F等进行了I/Ⅱ期临床试验来进一步探讨Cemximab合并放疗的头颈部癌患者中的安全性及其有效性。16例晚期患者人组,放疗采用常规照射(原发部位+颈部DT70Gy/7w)或超分割照射(DT76.8 Gy/,2 0次/d,1.2 Gy/次)。结果显示和Cetuximab有关的最常见毒不良反应包括:发热、恶心、乏力、转氨酶升高及痤疮样皮疹。其中,痤疮样皮疹是许多EGFR靶向治疗的特征性不良反应,提示这部分病人的治疗效果可

能好。常规放疗照射野内皮肤黏膜反应轻(1~2级),和并Cetuximab放疗照射野内,73%患者出现3级黏膜反应,33%出现3级皮肤反应。有1例患者出现4度过敏性反应而中断治疗,其余15例患者取得治疗反应(13例CR,2例PR)。结论:Cetuximab合并放疗安全、有效。推荐剂量:开始予以负荷剂量(400~500)ms/m2,随后每周为维持剂量250ms/m(H2)。PiasterDG等报道Cetuximab合并同步放化疗治疗局部晚期头颈部癌(鼻咽癌除外).22例患者入组,2年总生存和无进展生存串均为76%,上述临床试验和以往同步放化疗或非常规放疗[如Jeremie报道的Ⅲ期临床试验:单独加速超分割组2年OS为49%,同步放化组为68%]相比,CR率高,生存利益相当,甚至更好,但如此间接比较不具有确定性。在临床前期试验和I/Ⅱ期临床试验的推动下,Bonner JA等进行了Ⅲ期临床试验。1999年至2002年共收集424例局部晚期头颈部鳞癌(口咽、下咽、喉)患者,随机分为单独根治放疗组(213)和Cetuximab(211)合并放疗组,2组特性和分层因素平衡。中位随访38个月。结果显示:同步Cetuximab组较单放组,中位生存时间提高近2倍,分为54个月和28个月;2年局部区域控制率提高8%(56%对48%),有统计学意义(P=O 02);3年总生存率提高13%(57%对44%,P:0.02)。对于毒性反应,2组3~4级黏膜炎相似,但Cetuximab组3-4级皮肤反应多见(34%:18%P=0 13003)以及出现了过敏性反应。该Ⅲ期随机临床试验是以摘要的形式发表,尚待作者进一步分析。比如:分析放疗中应用Cetuximab的失败模式、EGFR表达与预后之间的关系、生活质量的评估等。总之,目前在常规放化疗治疗头颈部肿瘤面临困难的情况下,分子靶向治疗提供了一条新的治疗思路。

5 展望

尽管临床前期试验和几个临床研究提示:放疗合并Cetuximab较单独放疗提高了局控率和生存率,但远地转移仍是一个问题。在这些研究中,局控率的提高是生存率提高的主要原因,因此降低远转率可能会进一步提高生存率。RTOG 0234及0522是两个值得期待到的临床试验。RTOG0234Ⅱ期临床试验探讨术后放化疗+Cetuximab治疗晚期头颈部鳞癌的有效性。入组条件:①病理证实的口腔、口咽、喉、下咽鳞癌;②Ⅲ/Ⅳ期疾病,肿物完整切除;③≥1个危险因素:淋巴结外受侵、淋巴结转移数目≥2个、标本切缘阳性;④无远处转移;⑤无第二原发癌;⑥年龄≥18岁;⑦KPS评分≥60;⑧血常规、肝肾功能正常。放疗:60 Gy/6 W,化疗:CDDP或Docetaxel;拟招230例患者。主要指标:无病生存率;次要指标:总生存率、局部区域控制率、早晚期毒不良反应、生活质量。RTOG 0522Ⅲ期临床试验比较放疗同步合并CDDP+Cetuximab治疗局部晚期头颈部癌患者的优劣。人组条件:①病理证实的口咽、下咽、喉部鳞癌;②Stage III/IV病变(T2,N2-3,M0;T3-4,any N,M0);③血常规、肝肾功能正常;④一般身体状况佳,Zubrod评分0~1。随机分成2组:放疗(加速超分割或IMR/)+CDDP;②放疗(加速超分割或IMRT)+CDDP+Cetuxlmab。

分层分析:①喉癌/非喉癌;②NO/N1,N2a,N2b/N2c,N3;②Zubrod评分0~1;④IMRTYe/No;⑤治疗前PET/CTYes/No。目前,进行的临床试验一般选择的对象为晚期头颈部癌患者,对于早期患者应用放疗+Cetuximab,是否能在不影响疗效的情况下,降低放疗剂量来达到降低患者毒不良反应、改善生存质量的目的。

由于Cetuximab单抗是人/鼠嵌合性单抗,尽管其鼠源性通过抗体稳定区的人源化已大大降低,但还是存在可变区的的异源性问题,多次应用仍有人抗鼠抗体(HACAs)的产生,从而影响疗效。如在Baselga等的试验中19例受试者中有1例产生抗体。因此有必要对Cetuximab进行进一步改善。

大量研究报道显示:EGFR表达影响头颈部癌放疗或放化疗预后,而EGFR表达的数量与预后存在着一个怎样的关系,以及能够影响预后的EGFR最低值是多少,目前还不清楚。

6 总结

临床前期试验及临床试验初步证实,Cetuximab合并放疗或放化疗是治疗头颈部鳞癌的有效的治疗模式。但目前Cetuximab的研究还主要集中在动物实验,尚需要大量的临床试验以确定其长期应用的价值。相信不久的将来,更多的患者可以因此受益。

上一篇:推拿治疗腰椎间盘突出症54例临床体会 下一篇:浅析中西药临床合理联用