IRGM基因多态性与溃疡性结肠炎发病风险的关系

摘要：目的：评价免疫相关鸟苷三磷酸酶基因（immunity-related GTPase family， M，IRGM）多态性与溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）发病风险的关系。方法：用主题词或关键词检索 Pubmed， Embase， Cochrane图书馆，ISI数据库，中国期刊全文数据库，中文科技期刊数据库，万方数据库以获得相关文献，检索时限为从建库至2012年10月。采用Review Manager 5.2.6统计软件进行Meta分析，效应量为比值比（Odds ratio，OR）。结果：共有6个病例-对照研究和队列研究纳入分析。Meta分析结果显示变异纯合子IRGM-4958847G/G基因型个体与UC易感性有相关性[OR=0.75，95% CI（0.57， 0.99），P=0.04]。而杂合子、显性遗传模型和隐性遗传模型差异无统计学意义。结论：IRGM-4958847 A/G基因多态性与UC遗传易感性存在一定相关性。

关键词：溃疡性结肠炎，免疫相关鸟苷三磷酸酶基因，基因多态性，Meta分析

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因不十分清楚的肠道慢性、非特异性炎症性疾病。UC发病率逐年增高，已成为我国消化系统常见病，严重危害人民健康。目前UC发病机理的研究多集中在遗传、感染、免疫、环境等方面。近来认为自体吞噬（自噬）与UC发病有关[1]。免疫相关鸟苷三磷酸酶基因（immunity-related GTPase family， M，IRGM）是自噬体基因之一，与UC的发病可能相关[2]。 目前IRGM基因多态性与UC遗传易感性的关系存在争议。 为此，本文采用Meta分析方法，定量评价IRGM-4958847 A/G基因多态性与UC发病风险的关系。

1 材料与方法

1.1 材料 采用计算机检索PubMed， Embase， Cochrane图书馆， ISI数据库， CNKI，VIP，万方数据库，检索时限为从建库至2012年10月。限中文和英文。手工检索相关文献的参考文献和胃肠病会议摘要。英文检索词：ulcerative colitis，inflammatory bowel disease，immunity-related GTPase family M，polymorphism。中文检索词：炎症性肠病，溃疡性结肠炎，免疫相关鸟苷三磷酸酶基因，多态性。

1.2 方法 纳入公开发表的IRGM基因多态性与UC关系的研究。研究对象为CD患者，不限制性别、年龄、人种和国籍等。研究实验方法科学。等位基因分布频率符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。排除标准：数据不完整和质量差的文献。采用Newcastle-Ottawa Scale （NOS）量表[3]进行质量评价，得分≥7分为高质量研究。

1.3 统计学处理：采用RevMan 5。2。6软件进行Meta分析。效应量为比值比（Odds ratio，OR），计算其95% 可信区间（Confidence interval ， CI）。 异质性检验采用卡方检验（chi-square test，χ2）。若P>0.1，I2≤50%时异质性不明显，使用固定效应模型分析；P≤0.10，I2>50%时有异质性，用随机效应模型。异质性过大时（I2> 75%）须分析异质性原因，甚至放弃定量合成。合并效应量的检验使用Z检验，若P≤0.05时差异有统计学意义。 纳入9个以上研究时采用倒漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究特征 初检出292篇文献。剔重、阅读标题和摘要、阅读全文后最后纳入6篇文献[4-9]进行Meta分析。纳入研究的6篇文献皆为英文文献。累计病例组4179例，对照组5294例.研究人群分布广，有亚洲、欧洲和大洋洲研究人群。采用NOS量表评分。质量评价结果显示各纳入研究得分在7分以上。纳入研究的基本特征与质量评分见表1。

2.2 Meta分析结果 除隐性遗传模型同质性差，使用随机效应模型合并效应量外，其余遗传模型无异质性，使用固定效应模型。与野生型纯合子相比，变异纯合子4958847G/G基因型个体与UC易感性有相关性[OR=0.75，95% CI（0.57， 0.99），P=0.04]，见图1。而杂合子4958847A/G基因型个体与UC发病风险增高无相关性[OR=1.07，95% CI（0.90，1.27），P=0.45]。在显性遗传模型（GG/AG vs.AA）中UC发病风险增高无统计学意义[OR=1.03，95% CI（0.87，1.21），P=0.75]。在隐性遗传模型（GG vs. AG/AA）中也无统计学意义[OR=0.90，95% CI（0.72， 1.12），P=0.35]。对纯合子和隐性遗传模型进行敏感性分析，结果稳定性差。但对杂合子和显性遗传模型进行敏感性分析，各合并效应量稳定性好。

3 讨论

自噬能维持内环境稳态，调节细胞数量、大小，维持ATP，组织重塑，调节免疫力和炎症等。自噬基因缺陷小鼠对葡聚糖硫酸钠更加敏感[10]。临床试验方面，国外研究发现自噬基因IRGM等与炎症性肠病相关。但国内外研究结论不一致。因此，本研究采用Meta分析方法，分析IRGM-4958847 A/G基因多态性与UC易感性的关系，为UC的发病机理研究提供参考依据。

本研究共纳入6个病例对照研究和队列研究，有不同人种研究，样本量大. 纳入研究质量好，NOS评分在7分以上。但在资料收集上，由于仅检索中文和英文，可能存在一定偏倚。纳入研究UC诊断标准不完全一致，也可出现选择性偏倚。本Meta分析结果显示变异纯合子4958847 G/G基因型个体与UC发病风险可能相关。而另外几种遗传模式未见UC易感性相关结论。异质性检验发现纯合子模型同质性好，但针对纯合子模型的敏感性分析发现结果稳定性差，影响Meta分析结果的可靠性。Meta分析为二次研究，不可避免地受到各种偏倚的影响。因而，应慎重对待本Meta分析结果。

总之，本研究提示IRGM-4958847 A/G基因多态性与UC发病风险存在一定相关性。但尚须开展更多前瞻性或高质量、多中心研究加以证实。

参考文献：

[1] Kaser A， Blumberg RS.Autophagy， microbial sensing， endoplasmic reticulum stress， and epithelial function in inflammatory bowel disease[J].Gastroenterology. 2011，140（6）：1738-1747.

[2] Palmieri O， Latiano A， Scimeca D，et al. IL23R， ATG16L1， IRGM， OCTN1， and OCTN2 mRNA expression in inflamed and noninflamed mucosa of IBD patients[J].Inflamm Bowel Dis. 2011，17（8）：1832-1833.

[3] Wells GA ， Shea B ， O'Connell D ，et al .The Newcastle-Ottawa Scale （NOS） for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses OttawaHealth Research Institute. www.ohri.ca/programs/Clinical _epidemiology/oxford.asp.

[4] Fisher SA， Tremelling M， Anderson CA， et al.Genetic determinants of ulcerative colitis include the ECM1 locus and five loci implicated in Crohn's disease[J].Nat Genet. 2008，40（6）：710-712.

[5] Franke A， Balschun T， Karlsen TH， et al. Replication of signals from recent studies of Crohn's disease identifies previously unknown disease loci for ulcerative colitis[J]. Nat Genet.2008，40（6）：713-715.

[6] Latiano A， Palmieri O， Cucchiara S， et al. Polymorphism of the IRGM gene mightpredispose to fistulizing behavior in Crohn's disease[J]. Am J Gastroenterol.2009，104（1）：110-116.

[7] Moon CM， Shin DJ， Kim SW， et al. Associations between genetic variants in the IRGM gene and inflammatory bowel diseases in the Korean population[J]. Inflamm Bowel Dis.2013，19（1）：106-114.

[8] Prager M， Büttner J， Haas V， et al. The JAK2 variant rs10758669 in Crohn's disease： altering the intestinal barrier as one mechanism of action[J]. Int J Colorectal Dis.2012，27（5）：565-573.

作者简介：

崔德军， 1975年1月生，男，土家族，贵州省贵阳人，毕业于四川大学华西临床学院，博士，就职于贵州省人民医院，副主任医师，从事炎症性肠病基础与临床研究。

贵州省卫生厅科学技术基金资助项目：自噬基因多态性与炎症性肠病易感性 NO.gzwkj2012-1-032

贵州省科技计划资助项目：肠神经胶质细胞在溃疡性肠炎发病中的作用及中药干预研究 黔科合SY字[2013]3030号