罗格列酮对2型糖尿病患者下肢动脉粥样硬化的影响

[摘要] 目的 观察罗格列酮对2型糖尿病(T2DM)患者下肢动脉粥样硬化的影响。方法 135例T2DM患者随机分成两组,治疗组在原治疗基础上给予罗格列酮4 mg•d-1。治疗前及疗程(6个月)结束时检测空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1C)和血脂水平,计算胰岛素抵抗指数(IRI)和胰岛素敏感指数(ISI),用彩色多普勒超声检查下肢动脉内中膜厚度(IMT)、管腔内径、斑块的数量和类型。结果 治疗组FBG、FINS、甘油三酯、HbA1C均比治疗前明显降低(P

[关键词] 罗格列酮;2型糖尿病;下肢动脉粥样硬化

[中图分类号] R587.1

[文献标识码] B

[文章编号] 1671-7562(2009)04-0306-03

罗格列酮属于噻唑烷二酮类(TZDs)药物,是临床治疗T2DM的口服降糖药。该类药物直接针对胰岛素抵抗起治疗作用,通过增强胰岛素敏感性,促进葡萄糖的利用来实现其降糖效应。随着该类药物在临床的广泛应用,越来越多的证据表明TZDs在防治动脉粥样硬化(AS)方面也有良好的疗效。本研究应用超声彩色多普勒动态检查T2DM患者在用罗格列酮治疗前后下肢AS的变化情况,为TZDs的抗AS作用寻找临床依据,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 观察对象

选取2006年2月至2008年8月本院内分泌科门诊及住院病人共135例。纳入标准:(1)符合1999年WHO T2DM诊断标准;(2)最近半年血糖控制较稳定[糖化血红蛋白(HbA1C)≤8%];(3)降糖方案为口服降糖。排除标准:(1)近1年内有酮症或其他应激情况;⑵有严重心脑血管事件;(3)除阿斯匹林外合并使用其他抗凝药物;(4)近3个月使用或正在使用调脂药;(5)肝脏谷丙转氨酶在正常上限的2.5倍以上,或肌酐高于178 μmol•L-1;(6)磺胺药过敏;(7)酗酒、吸毒或服用减肥药。135例随机分成两组,治疗组70例,其中男38例,女32例,年龄32～67岁,平均(52.02±10.25)岁,糖尿病病程3～14年,平均(7.64±3.57)年;对照组65例,其中男32例,女33例,年龄29～70岁,平均(49.89±10.49)岁,糖尿病病程6～17年,平均(8.17±4.11)年。两组间性别、年龄及病程比较无显著性差异(P>0.05)。

1.2 方法

治疗组在原治疗基础上加用马来酸罗格列酮[商品名文迪雅,葛兰素史克(中国)投资有限公司生产)]4 mg•d-1,对照组维持原治疗,总疗程6个月。所有受试者入组后每4周随访1次,分别于治疗前和治疗6个月时行血液学和下肢动脉超声多普勒检查。

1.2.1 血液学检测 取受检者禁食10 h以上晨空腹静脉血,测定空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、HbA1c、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。FBG和血脂采用HITACHI 7600全自动生物化学分析仪测定。FINS采用放免法测定(中国原子能科学研究院同位素研究所生产的试剂盒)。HbA1c测定采用亲和色谱法。胰岛素抵抗指数(IRI)=(FINS×FBG)/22.5,胰岛素敏感指数(ISI)=1/(FINS×FBG)。

1.2.2 下肢动脉超声检查 采用美国HDI5000 CT型彩色超声诊断仪,5～12 MHz高频探头。患者取平卧位及俯卧位,检测双侧股动脉、动脉、胫前动脉、胫后动脉及足背动脉多点多节段血管,测量下肢动脉内中膜厚度(IMT)及斑块。

1.3 诊断标准

下肢动脉正常:血管内膜面光滑,IMT≤1.0 mm;IMT增厚:1.0 mm1.5 mm。斑块分为稳定性和不稳定性斑块,稳定性斑块指扁平斑或硬斑,即血管内部局限性增厚或斑块形态不规则,超声检查呈强回声,后方伴声影;不稳定性斑块指软斑或混合斑,超声检查呈略低回声,内部或周边有强回声附着,呈不规则回声。

1.4 统计学处理

所有数据均采用SPSS 11.5统计软件包处理。IRI和ISI呈非正态分布,取其自然对数使之接近正态分布后进行比较。计量资料采用t检验。计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 随访情况

治疗组中有6例在用药过程中退出,2例分别于第1个月和第2个月因血糖控制差退出,3例因药物价格贵拒绝继续服用,1例第4个月因血糖控制差退出。对照组中有4例退出,1例因第3个月行胆囊结石手术退出,3例自行停用降糖药退出。治疗组有64例,对照组61例完成实验。治疗前两组间TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、FINS、HBA1C水平及口服降糖药情况比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。两组患者在治疗过程中均末出现与治疗药物相关的不良反应。

2.2 治疗结束后两组各项检测指标比较

见表1。经罗格列酮干预6个月,治疗组FBG、FINS、TG、HBA1C均明显下降,与治疗前及对照组比较均有统计学意义(均P

2.3 两组下肢动脉超声结果比较

见表2。罗格列酮治疗6个月后,治疗组下肢动脉的IMT为(1.16±0.42) mm,与治疗前[(1.46±0.55) mm]和对照组[(1.39±0.51) mm]比较均有显著性差异(均P

3 讨论

罗格列酮为过氧化物酶增殖激活受体(PPARγ)激动剂,通过增强靶器官对胰岛素的敏感性,使组织对胰岛素应答的效率更高,促进肌肉、脂肪组织对葡萄糖

[1]。近来有许多研究表明,PPARγ激动剂还可能通过改善脂质代谢紊乱、保护血管内皮功能、调节炎性细胞因子及表面黏附分子的表达、抑制巨噬细胞活化、促进TC的逆转运、抑制平滑肌细胞增殖和迁移及稳定AS斑块而发挥抗AS作用。

本研究结果显示,罗格列酮能显著降低T2DM患者的FBG、FINS、HBA1C,使ISI升高,IRI下降,进一步证实了罗格列酮的降血糖作用并非通过刺激胰岛素分泌而实现,而是通过改善胰岛素敏感性而发挥其降糖作用。

从本研究的结果看,治疗组在用罗格列酮6个月后,TG、TC、LDL-C开始下降,HDL-C升高,与对照组及治疗前比较TG的下降有统计学意义,而TC、HDL-C、LDL-C的改变无明显差异。这可能与观察时间较短有关。PPARγ激动剂通过促进脂肪酸储存的基因表达,抑制促进脂肪分解和脂肪酸释放的基因表达,在脂肪细胞分化的全过程起重要作用。TZDs通过PPARγ的作用使脂肪组织脂蛋白脂酶(LPL)表达增加,加速TG分解,减少血清中TG水平[2]

下肢动脉硬化为T2DM常见的大血管并发症之一。国外文献[3]报道,周围动脉疾病多见于老年人,人群患病率为12%~14%,75岁以上的老年人患病率可高达20%,而在糖尿病人群中男性患病率为非糖尿病人群的2.5倍,女性则高达3.5~4.5倍,是糖尿病患者致残的主要原因。由于早期下肢动脉硬化缺乏特征性的症状、体征,而糖尿病患者合并周围血管疾病时,发病年龄更低,体质量指数更高,神经病变更严重,心血管事件发生率更多,伴随的下肢功能障碍更明显,因此有必要进行深入研究。

本研究结果表明,T2DM患者予罗格列酮治疗后能使下肢动脉IMT变薄,斑块数目及不稳定性斑块均明显减少,从而抑制AS斑块的形成和稳定AS斑块。有研究表明罗格列酮可能通过降低C反应蛋白(CRP)水平来抑制单核细胞化学吸引蛋白1(MCP-1)的表达,抑制干扰素-γ(INF-γ)诱导的腹腔巨噬细胞形态变化及其一氧化氮合酶(NOS)活性,从而抑制巨噬细胞活化;同时抑制了体内多种化学诱导剂介导的血管内皮细胞(VSMCs)的增殖和移行,下调丝裂原激活蛋白质激酶(MAPK)的激活,从而减少早期斑块的形成。通过抑制VSMCs增殖,增加单核细胞凋亡,抑制AS斑块中金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达,稳定AS斑块。本研究未能发现罗格列酮对稳定性斑块的作用,可能与治疗时间较短有关。

综上所述,对于T2DM患者,治疗过程中加用罗格列酮,并维持较长时间,不仅可降低血糖,增加胰岛素敏感性,改善血脂水平,并能在一定程度上延缓下肢AS的进展,从而有利于防治糖尿病大血管并发症的发生和发展。

[参考文献]

[1]朱禧星,潘长玉,李光伟,等.磺酰脲类药物合用马来酸罗格列酮治疗2型糖尿病的有效性和安全性观察[J].中华内分泌代谢杂志,2003,19:126-129.

[2]Panunti B,Kunhiraman B,Fonseca V,et al.The impact of antidiabetic therapies on cardiovascular disease[J].Curr Atheroscler Rep,2005,7:50-57.

[3]Dolan N C,Liu K,Clique M H,et al.Peripheral artery disease,diabetes and reduced lower extremity functioning [J].Diabetes Care,2002,25:113-120.

[收稿日期]2009-02-17