心房颤动患者缺血性脑卒中防治对策

房颤最常见的并发症是血栓栓塞，尤其是缺血性卒中。>80岁老年房颤患者脑卒中的患病率高达30%，对患者的生活质量影响最为显著。减少脑卒中的发生，预防尤为重要。目前常用的抗栓药物有华法林、阿司匹林等。胡大一教授等进行的我国首个大规模前瞻性研究提示，华法林(INR 2.0～3.0)在降低血栓栓塞和出血并发症终点的临床净获益方面优于阿司匹林，尽管出血的发生率均较高。该研究结果证实，服用华法林的患者将INR调整在2.0～3.0，对于我国患者的疗效和安全性是最佳平衡。

尽管国内外的相关研究证据确实，但是无论是西方国家和我国的调查均显示，房颤患者应用华法林的情况与指南差距很大。我国调查显示，CHADS评分>1分的房颤患者中，只有9.8%使用华法林抗凝，53.5%使用阿司匹林，37.0%没有使用抗栓药物。华法林药物自身的局限性是导致目前房颤患者抗凝现状的原因之一，主要包括华法林的安全有效窗口很窄，INR的稳定性受到很多因素的影响，长期的监测INR对于患者和医生均是负担。要改进房颤患者的长期抗栓治疗，应该合理选择抗凝的适应证，规范使用华法林。

房颤抗栓治疗指南的建议

ACC/AHA指南建议除孤立性房颤和有禁忌证外，所有房颤患者均建议服用抗栓药物以预防血栓栓塞。抗栓药物的选择根据卒中和出血的绝对危险，对患者的相对危险和获益。房扑患者的抗凝治疗同房颤患者。

2010年欧洲心脏病学会(ESC)房颤治疗指南在卒中和血栓栓塞的危险分层方面，提出了新的评分系统――CHA2DS2VASc积分(表1)，其在CHADS2积分基础上将年龄≥75岁由1分改为2分，增加了血管疾病、年龄65～74岁、性别(女性)3个危险因素。

新指南关于选择口服抗凝药物的建议：除了低危患者(孤立性房颤、年龄＜65岁)或存在禁忌证者，所有房颤患者均应行抗栓治疗以预防血栓栓塞并发症。对于具体患者而言，抗栓治疗的选择应基于卒中、血栓栓塞和出血的绝对风险以及风险获益比。

无危险因素的患者(年龄＜65岁的孤立性房颤，无任何危险因素)，可不进行任何抗栓治疗，包括阿司匹林。对于拒绝服用口服抗凝药物或有服用禁忌证的患者，可联用75～100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷替代。

新指南还指出，房颤患者开始抗凝治疗之前应进行出血风险评估。首次推出了HAS-BLED出血风险积分(表2)，包括高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR波动、老年(如年龄＞65岁)、药物(如联用抗血小板药或非甾体类抗炎药)或嗜酒，评价房颤患者出血风险，积分≥3分时提示“高危”，出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎，并在开始抗栓治疗之后定期复查。对于非瓣膜性房颤患者，权衡低INR时卒中风险和高INR时出血风险，新指南仍推荐控制INR 2.0～3.0。

国人的抗凝治疗及目标INR

华法林通过抑制依赖维生素K相关的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而发挥抗凝作用，需2～7天达到最大疗效，中断治疗后抗凝作用还可维持3～5天。

国际指南推荐起始剂量(5～10 mg/日)对于我国患者而言偏大，建议一般首次剂量2～3 mg/日，特殊人群，如老年人或残疾人、营养不良、慢性心力衰竭、肝脏疾病、近期进行大型外科手术及服用增加华法林敏感性的药物(胺碘酮)，初始剂量降低，以后根据INR调整剂量。监测的频率：刚开始服用华法林的患者，建议在给药2～3个剂量后测定INR。接受稳定剂量的口服抗凝治疗患者，监测间隔时间不应>4周。很多研究发现了华法林剂量的差异受到了药物代谢相关基因的影响，研究最多的是CYP2C9和VKORC1，美国FDA也在近期更改了华法林的使用说明书，增加了对华法林患者可进行基因型检测来决定华法林的初始剂量，从而能大大缩短调整剂量所需的时间和减少出血并发症。但是，目前还缺少能够证实改善预后的研究。INR超过治疗范围时的处理方法见表3。

特殊情况的抗栓治疗

缺血性卒中急性期的治疗目前还没有关于房颤相关缺血性卒中急性溶栓治疗的研究，荟萃分析结果显示，房颤是溶栓后颅内出血的危险因素。急性期进行抗凝治疗的获益也不是十分明确。ACCP指南建议，应用任何抗凝药物前，均应该经CT或MRI扫描证实确定没有颅内出血并评价缺血的范围。对梗死面积大，临床症状恶化，不明原因头痛，常规复查头部CT。 没有颅内出血并且梗死范围较小的房颤患者，只要患者血压正常，可以应用华法林，并使INR维持在2.0～3.0。颅内出血是即刻和以后长期应用华法林的禁忌证。

复律时的抗栓治疗 体循环栓塞是复律最严重的并发症，可发生在体内和体外电复律、药物复律和自发复律时。血栓栓塞事件可发生在复律后10天，但多数发生在复律后最初72小时。

房颤持续时间＞48小时或未知 复律前和复律后3～4周预防性应用调整剂量的华法林(INR 2.0～3.0)，或可以利用经食管超声心动图(TEE)简化复律，但仍然需要应用静脉肝素和（或）华法林抗凝。

房颤持续时间＜48小时 通常的做法是无需TEE或复律前长时间的抗凝而直接复律。如无禁忌证，同时给予肝素抗凝。无论复律前的处理，复律后均应给予华法林(INR 2.0～3.0)抗凝4周。

PCI或血运重建术后房颤患者的抗凝治疗 接受冠脉介入治疗，尤其是植入支架的高危房颤患者，可能需要联合使用华法林和抗血小板药物，但目前没有直接的临床研究证据。指南建议，此时可同时给予华法林、小剂量阿司匹林(＜100 mg/日)和（或）氯吡格雷(75 mg/日)，但出血风险增加。氯吡格雷的疗程同一般患者相似，根据植入支架的种类。此后，如无冠脉事件，可以单独应用抗凝治疗。需要注意调节抗凝的剂量强度，INR维持在2.0。

其他 房颤合并急性心肌梗死时，如无禁忌，给予普通肝素(UFH)，调整活化部分凝血活酶时间(APTT)。房颤合并甲状腺毒症，给予标准强度抗凝INR 2.0～3.0；甲状腺功能正常后，依据危险分层给予抗栓治疗。肥厚性心肌病合并房颤，标准强度抗凝INR 2.0～3.0。除血栓低危患者，妊娠期间根据患者的危险分层采取抗栓治疗，妊娠早期禁止应用华法林(可导致胚胎病)，可以全程应用肝素替代。

新型抗凝药物 新型抗凝药物主要是针对Ⅹa因子和Ⅱa因子。与华法林比较，新型抗凝药物疗效相当，但使用方便、不用调整剂量、无须常规监测。如利伐沙班、达吡加群。

房颤是脑卒中的重要危险因素，我国房颤患者抗凝药物的使用情况很不理想。从根本上改善房颤患者血栓栓塞的预防，应根据房颤患者的危险分层，选择合理的抗栓治疗，注意血栓/出血的平衡。研究证实，中高危房颤患者，监测下调整华法林剂量(INR 2.0～3.0)对于我国人群同样安全有效。某些特殊情况，如妊娠、复律时需采取特殊的抗栓治疗。完善长期抗凝治疗的管理，例如专业的抗凝门诊、即时INR检测仪器。新型抗凝药物可能是未来抗凝的方向，简便、无需监测。