大肠癌的早期诊断

大肠癌包括结肠癌与直肠癌，近几年的全球数据表明，大肠癌已成为世界上第三大最常见的癌症[1]。我国结肠癌、直肠癌的发病也有增加的趋势。然而，到医院就诊的大部分结肠癌患者为中、晚期，他们的5年存活率不足50%。所以，为了降低大肠癌的死亡率，早期诊断和预防是非常重要的[2]。因此，提高大肠癌的早期诊断率是非常必要的。

1 电子结肠镜检查

电子结肠镜检查是目前结肠癌诊断的金标准，也是早期结肠癌诊断的重要手段，美国每年行结肠镜检查的数量超过14000000人次[3 ]，癌前息肉和腺瘤，是结肠镜检查的核心目标。研究结果显示，行结肠镜检查后，癌前息肉和腺瘤的切除，可降低癌症50%以上的发生率[4]。电子结肠镜主要包括全结肠镜和乙状结肠镜。

1.1 乙状结肠镜检查

乙状结肠镜检查主要用于检查直肠和乙状结肠，病例对照研究表明采用乙状结肠镜检查降低了大肠癌的病死率。与全结肠镜相比，进镜的深度和检查的范围受到限制，漏诊率较高。所以，人们更倾向于选择麻醉下全结肠镜检查。

1.2全结肠镜检查

全结肠镜检查是目前大肠癌筛选的金标准，不仅能发现整个结肠的病变，同时还能在内镜下对病变部位进行活检和切除。大量的研究均表明，行结肠镜检查后，能降低大肠癌的发病率。全结肠镜检查是一种侵入性的检查方法，比其它检查方法的风险要高。可能有穿孔和出血的并发症，此外，还有大肠息肉和癌的漏诊。特别是在右半结肠癌的检测，仍存在一定的漏检率。只有全结肠镜检查并切除所有息肉，才可能降低近端近端结肠癌的风险。所以，检查后追踪随访很重要。其他研究表明快速退镜与息肉低检出率有关[5]。因此，目前在寻求其它一些安全、有效、可靠、敏感的检查方法。

2 胶囊结肠镜检查

胶囊结肠镜是一种比较安全的方法，主要是对结肠黏膜进行成像。在可视情况下对肠道进行检查，不需要麻醉及向肠道注入空气，因此对患者非常有吸引力。但在实际运用方面，仍存在一定的缺陷，特别是需要进行非常细致的肠道准备[6]。与传统的全结肠镜相比较，敏感性要差。作为一种新式的检查方法，虽然仍不理想，但具有里程碑意义。

3 直肠指检

早期直肠癌可无任何症状，病变局限于黏膜，指检时可触及稍隆起的结节。若病变进一步发展，出现感染、溃烂时，影响肠道畅通时，才会出现症状。表现为便秘、便血、里急后重，大便性状改变，及便前疼痛感，和不明原因的疼痛等。大量数据显示，大部分直肠癌患者，可以通过直肠检查中发现。重视早期指检的普查，才能降低直肠的死亡率，延长生存期。

4 隐血实验

粪便隐血试验（FOBT）：其诊断结直肠癌的敏感性达50%～90%，其特异性为20%～30%，此法具有价格便宜，无任何创伤等优点[7]。据统计，大肠癌患者中50%-60%，大肠息肉患者中30%粪隐血阳性。为此，作为一种简便、快速的大肠肿瘤筛检方法，粪隐血试验可以从“健康”人群中检出可疑大肠肿瘤的患者，为进一步精查提供高危靶人群。粪隐血试验是当前广泛使用，也是行之有效的大肠肿瘤筛检方法。目前推荐的是大便潜血II的SENSA技术，这是最敏感的检测方法。

5 粪便DNA检查

粪便DNA检测是一种新兴的CRC筛查工具。它可以检测已知的DNA的改变在大肠癌发生在肿瘤细胞脱落成大便的存在。DNA能够在粪便内稳定存在，并可持续从大肠黏膜中脱落，使用PCR等扩增技术可以检测粪便内微量的DNA。然而，粪便DNA检测目前尚缺乏在普通人群中的大规模研究，还没有足够数据支持它是否适合作为大肠癌筛查手段。并且选择哪些基因作为检测对象才能最大程度提高结果的敏感性及特异性是一个有待解决的问题。目前此项检查费用比较昂贵，且敏感性仍低于大肠镜[8]。

6 CT结肠成像术检查

CT结肠成像术（CTC）也称作虚拟结肠镜检查，通过使用结合螺旋CT扫描的计算机程序而产生患者结肠内部的二维或三维图像，被认为在大肠癌筛查中具有发展前途的一项技术。美国CT结肠成像试验[9]（ACRIN6664）研究表明，参加该研究的2531名患者中，128例大腺瘤或癌被发现的有109例。因此CTC检测10毫米或更大的息肉或癌症发现率为90%。息肉

7 肿瘤标志物检测

肿瘤标志物检测是诊断结肠癌的常用方法之，临床应用较广泛的是癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）。除此之外还有一些肿瘤标志物作为检测早期结肠癌的指标，如CA199、CA242、CA50等。这些指标单独或联合应用对结肠癌的早期诊断均有一定的临床意义。CEA是常规的胃肠道肿瘤检查指标，也是应用最为成熟的指标之一，最初研究认为它是消化道肿瘤的特异性抗原，但目前研究发现它广泛存在于内胚层组织发生的肿瘤，因此其敏感性大大降低，尽管如此，对于大肠癌依然有一定的诊断及随访价值。而CA19-9是一种低聚糖类抗原，以往认为是胰腺癌特异性指标，但目前研究表明其在消化道良性或恶性肿瘤中均有表现。CA125同样为糖类抗原，其对卵巢恶性肿瘤较为敏感，但部分消化道肿瘤亦可表现。因此可以将这种与大肠癌相关性最为紧密的指标联合使用，这样将大大提高了实验指标的准确性和敏感性。

8 基因检测

结肠癌是一种多基因、多步骤性疾病，其发生发展涉及到多个癌相关基因的改变，在由正常细胞-腺瘤一腺癌一癌转移的演变过程中会发生诸如APC、K-ras、p53等基因的突变[10]。随着分子生物学的发展，在我们临床工作中，基因检测为大肠癌的早期诊断提供了重要的分子手段。

（1） p53基因

p53基因是一种我们研究较多见的负调节因子的抑癌基因，与大肠癌的发生发展有重要的关联，正好定位于染色体17p上的短臂上，对细胞的增值分化有重要的调控作用。在大肠癌中p53突变主要发生在晚期腺瘤向癌转变的最后阶段，提示p53突变可能是腺瘤向癌转化的最关键因素[11]，大肠癌中p53基因和P53蛋白过度表达的检率为40%―75%[12-13]。p53的改变与侵袭性病理学及生物学特征显著相关，包括肿瘤的病期、非整倍体程度、肿瘤低分化和血管浸润与转移[14-16]。p53基因突变还与大肠癌的预后相关，可以作为独立的预后指标[17-18] 。Gerdes 等[19]应用曲线分析大肠癌患者的生存率与各基因改变的关系，发现 基因异常者生存时间较短，表明p53基因异常具有预后意义.血清p53一Ab及粪便p53基因突变检测作为一种非侵入性的检查方法，诊断敏感性高，有望成为诊断结肠癌的一个相对敏感、特异、有效的指标。

（2）K-ras基因

Ras基因家族包括三种K―ras，H―ras，N―ras同源基因，均编码出相似的蛋白质。其中K―ras基因的突变突变率最高，在结肠癌患者中K―ras基因点突变率达40%以上，与结肠癌的发生密切相关，是结肠癌的早期分子事件。且点突变大部分固于l2、13和6l密码子，突变点位于12密码子占大多数[20]。这种改变直接导致了一些细胞恶性增殖和转变。Doolittle等检测8例大肠肿瘤患者，粪便突变K―ras基因阳性7例（87%），且粪便基因型与大肠组织DNA一致。另外，根据钱家鸣等的研究[21]，结肠癌患者的血浆中K―Fa8基因的突变率为55.28%，癌组织标本中的突变率为46.88%，血浆与组织的一致率高达93.75%。所以，在结肠癌早期诊断和筛选普查过程中，K―ras基因突变的检测是一种重要的手段。

（3） APC基因

APC基因是人体的一种抑癌基因，通常位于染色体5q21，参与Wnt的信号转导途径，调节细胞生长和自身稳定[22]。是家族性结肠腺瘤息肉病早期的检测指标，随后研究表明这种基因在散发性结肠癌的发生中亦有重要作用，早期突变概率大，也是腺瘤形成的关键分子步骤[23]。所以，对早期结肠癌和腺瘤检测突变的APC基因的诊断有指导意义。APC基因的突变位点不固定，单链构象多态性分析法和截短蛋白试验是最常见的检测。近年来，通过多方研究表明，在结肠癌患者粪便能够检测到APC基因突变，且与组织检测到的突变一致性好[24]。

综上所述，结肠癌诊断的措施很多。由于肠镜检查有创伤，且患者负担较重，不能作为常规检查方案，而CT或MRI影像检查费用昂贵，且诊断准确率较低，而单一的实验室肿瘤标志物检测、酶标志物及基因检测等指标检测容易造成假阴性和漏诊，而且导致临床指导意义大打折扣。联合检测并将为结肠癌的诊断甚至治疗提供新的策略和思路。

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