红细胞生成素在瓣膜置换术中的应用及量效关系

【摘要】 目的探讨红细胞生成素在瓣膜置换术中应用的功效并寻找较佳量效关系。方法瓣膜置换手术45例，随机分成对照组、低剂量组和高剂量组。采用短周期治疗方案，低剂量组给药剂量300 IU/kg。高剂量组600 IU/kg，对照组不给重组人红细胞生成素。 结果（1）治疗组Hb、Ret值在治疗后持续显著高于对照组。高、低剂量组间Hb值在手术5天后差异无显著性。（2）治疗组输血量显著低于对照组，而出血量相似，高、低剂量组间输血量差异无显著性。手术2天后，治疗组无输血，对照组手术2天后输血率40%。结论（1） 本研究的短周期方案主要通过纠正体外循环手术后迟发性贫血来实现节血目的。（2）低剂量组的费用效能比较佳。

【关键词】 红细胞生成素;贫血;输血;瓣膜置换手术

Efficacy of Erythropoietin on the Patients Suffering Cardiac Valve Replacement and Dose- effectiveness Analysis

Abstract: OBJECTIVE This study is intended to identify the rational dose and to prove the efficacy of erythropoietin.METHODSForty-five patients with cardiac valve replacement were randomly divided into control group(n=15), high-dose group (600 IU/ kg,n=16)and low-dose group (300 IU/ kg,n=14). Erythropoietin was not administered in control group. RESULTS（1） The mean level of Hb and Ret in treatment groups are higher significantly than that of control group. But the difference of Hb between treatment groups is not significantly at the fifth postoperation day. （2） The mean units of transfusion between treatment groups and control group are statistically significant, But the difference between treatment groups is not significant. The mean blood loss between groups is not significant. The percentage of patients in control group who received transfusion in 2 days after operation were 40%, however no patients need transfusion in treatment groups in 2 days after operation. CONCLUSION（1） The saving of blood is achieved mainly by the cure of delayed anemia. （2） The low-dose method's cost- effectiveness is better than high- dose method.

Key words：Erythropoietin; Anemia;Transfusion;Valve replacement

体外循环（Extracorporeal circulation，ECC）手术易发生围术期贫血。应用重组人红细胞生成素预防和纠正围术期贫血，并就其红细胞动员的功效以及较佳的量效关系进行了研究，报告如下。

1资料与方法

1.1病例选择和分组

将2002年12月至2004年4月间一般情况好，无感染、贫血、代谢障碍及风湿活动且心功能III级，择期行瓣膜置换手术的风湿性心脏病成年患者45例，随机分成对照组（n=15）、低剂量组（n=14,300 IU/?）和高剂量组（n=16,600 IU/?）。其中男21例，女24例。年龄18～61岁。

1.2ECC方法

采用德国Stockert II型ECC机，（希健-Ⅱ型）膜式氧合器，灌注压维持在60～80 mm Hg,灌注流量2～2.4 L/（min·m2）;预充液常规为乳酸林格氏液1000 ml,血浆800 ml，20%甘露醇200 ml，并加入适量5% NaHCO2、5%CaCl2、10% KCl、25% MgSO4；ECC中保持红细胞压积(Hct) 0.26，ECC结束时保持Hct 0.30；ECC中体温维持29.5℃～33℃；从主动脉根部灌注4℃冷晶体停跳液15ml/?，每20～30 min/次。

1.3给药方法及输血标准

低剂量组于手术前7天、3天、1天、手术后1天、3天、5天皮下给药，300 IU/kg。治疗期间常规口服铁剂（力斐能150 mg，1次/日）。高剂量组给药600 IU/?，对照组不给重组人红细胞生成素，其他处理同低剂量组。术后早期血红蛋白低于100 g/L时输血。

1.4观察指标检测

组间各时段、组内治疗前与治疗后各时段、组间出血量、输血量和输血率、Hb、Ret、Plt并记录血压变化和不良反应的发生情况。

1.5统计学处理

采用SPSS 10.0软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差( ±s )表示，两组均数比较采用t检验。P<0.05为有统计学意义。

2结果

2.1临床资料比较入选病例的年龄、体重、ECC时间、ICU住院时间、治疗前血红蛋白（Hb）值、治疗前转铁蛋白浓度、性别比、手术类型、ECC中及ECC后Hct的差异无显著性。各组间和组内血压变化差异无显著性。所有病例未发现明显不良反应。

2.2重组人红细胞生成素对提高Hb的作用治疗组的Hb值平均水平在治疗后持续高于对照组。手术前7天，各组的Hb在相似水平，手术前1天用药组已明显升高，对照组无明显变化。手术当天Hb值都有显著下降，但以对照组最显著。手术5天后用药组Hb值已达到或超过手术前水平，而对照组仍在低水平。见表1。表1组间和组内Hb的变化比较表（略）注：对照组n=15，低剂量组n=14，高剂量组n=16；组间比较：对照组与低剂量组比较＃P<0.05，＃＃P<0.01；对照组与高剂量组比较

P<0.05，P<0.01；低剂量组与高剂量组比较P<0.05，P<0.01.组内治疗前与治疗后比较：*P<0.05；** P<0.01

2.3重组人红细胞生成素对网织红细胞计数（Ret）的作用治疗组的Ret值平均水平明显高于对照组。手术前7天，各组的Ret在相似水平，手术前1天治疗组已明显升高，对照组无明显变化。治疗组的Ret值平均水平在手术后1-5天达高峰，随后呈下降趋势，手术后14天仍居较高水平。对照组的Ret水平在手术后稍有升高，但持续于低水平。见表2。表2组间和组内Ret的变化比较表（略）注：对照组n=15，低剂量组n=14，高剂量组n=16；组间比较：对照组与低剂量组比较＃P<0.05，＃＃P<0.01；对照组与高剂量组比较P<0.05，P<0.01；低剂量组与高剂量组比较P<0.05，P<0.01.组内治疗前与治疗后比较：*P<0.05；**P<0.0

2.4各组出血、输血量及率比较组间的出血量比较均无显著性差异（P>0.05）。但是输血量对照组与低剂量组比较有显著性差异（P<0.01），对照组与高剂量组比较有显著性差异（P<0.01），尤其值得注意的是低剂量组与高剂量组比较无显著性差异（P>0.05）。本组患者均输血。对照组在手术 2 天后仍有输血需求（Hb<100 g/L ），低剂量组与高剂量组在手术2天后无1例有输血需求（Hb>100g/L）。见表3。表3组间出血、输血量及率的比较表（略）注：组间比较：对照组与低剂量组比较＃P<0.05，＃＃P<0.01；对照组与高剂量组比较P<0.05，P<0.01；低剂量组与高剂量组比较P<0.05，P<0.01

2.5各组Plt变化比较Plt值各组间比较均无显著性差异（P>0.05），各组内的比较可见手术日、手术后1天、3天均有显著性差异（P<0.05）。手术5天后逐渐恢复到手术前水平。见表4。表4组间和组内Plt的变化比较表（略）注：对照组n=15，低剂量组n=14，高剂量组n=16；组间比较：对照组与低剂量组比较＃P<0.05，＃＃P<0.01；对照组与高剂量组比较P<0.05，P<0.01；低剂量组与高剂量组比较P<0.05，P<0.01.组内治疗前与治疗后比较：*P<0.05；** P<0.01

2.5各组间血压变化各组间和组内血压变化均无显著性差异。

3讨论

术后迟发性贫血是体外循环手术的一个特点，主要是由于体外循环期间血液与机械泵、氧合器、心内吸引器及各种管道广泛接触，在各种应力作用下红细胞膜的完整性和功能受损，使其寿命明显缩短，严重时出现溶血现象［1］，患者的Hct和Hb多在手术后7天左右降低最明显，即所谓术后迟发性贫血。因此体外循环手术后贫血的纠正应从两方面完成，一是纠正术中和术后失血导致的贫血，二是纠正术后迟发性贫血。目前，临床多用异体输血纠正体外循环手术后贫血，但是异体输血有诸多风险［2］。红细胞生成素的应用提供了一种有效的方法，从上述两方面纠正体外循环手术后贫血，减少甚至避免异体输血。

目前已经有单用重组人红细胞生成素进行外科患者红细胞动员的成功报道［3-5］。不结合自体输血，单用重组人红细胞生成素进行外科患者红细胞动员同样疗效显著，符合我国国情，而且临床应用方便，也容易被患者接受，这是本研究短周期用药方案的依据之一。

红细胞生成素是红细胞生成的主要调节因子，人红细胞生成素对骨髓造血细胞有特异性刺激作用［6］。术后贫血很少能引起红细胞生成素明显增加［7］。有研究表明Hb低于110～120 g/L时血清中红细胞生成素浓度对HB浓度变化不敏感，说明红细胞生成系统对手术造成的HB急性下降敏感性降低。此时如想更迅速纠正贫血，则有理由使用外源性重组人红细胞生成素［8］。红细胞生成素的半衰期6～8 h，随个体差异有所变化［9］。在失血及红细胞生成素水平升高所引起的刺激和随后的红细胞的增加之间有一定的间隔，即是滞后。这个滞后对贫血患者有重要的临床意义［10］。有研究表明，从原红细胞到成熟红细胞的生成过程中，大约经历了6～7次细胞分裂，共92 h［11］。临床观察表明：从红细胞生成刺激至新生网织红细胞自骨髓中逸出约5天时间。一般认为红细胞由造血干细胞发育至成熟红细胞需7天。所以采用红细胞生成素进行红细胞动员，理论上应至少于术前1周进行。本研究采用术前5～7天，术后5天的短周期方案，主要通过纠正体外循环手术后迟发性贫血来实现节血目的，其研究的结果也证实短周期用药方案的最佳作用时段，正是用药后7天，及手术后5天，此时网织红细胞计数达到峰值，从而可以有效纠正体外循环手术后的迟发性贫血。

到目前为止，对给药方案及用药剂量仍有争论［12-13］，当然这也与疾病种类、手术类型和患者具体情况的差异有关。用于外科围术期患者的红细胞动员时，绝大多数学者选用皮下给药、隔日一次或一周两到三次的方案。但仍有争论。

从本研究的结果看，高、低剂量组在输血量和贫血的恢复上虽有差异，即高剂量组输血量较少，血红蛋白（Hb）值在手术后高于低剂量组，但是低剂量组的Hb和网织红细胞计数（Ret）值已经达到了满意的水平，综合红细胞生成素昂贵的价格和潜在的血栓性并发症的可能性，选用低剂量，同样有效，更加安全，经济。所以低剂量组的费用、效能比较佳。也可能是由于低剂量方案已接近瓣膜置换手术患者的饱和量，提示药量有可能进一步减少。

本研究证实重组人红细胞生成素的安全性，当然这与本研究的病种和短的用药周期有关，同时也提示短周期用药方案在心脏手术中的优势。总之，从本研究的结果看红细胞生成素在体外循环瓣膜手术围手术期红细胞动员的疗效显著，考虑到大量输血的并发症及代价，采用低剂量方案，围术期应用重组人红细胞生成素进行红细胞动员是经济的，而且有效。

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