环孢素\雄激素联合造血生长因子治疗再生障碍性贫血临床观察

摘 要 目的：观察环孢素、司坦唑醇联合粒细胞刺激因子（granulocyte stimulating factor，GSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）治疗再生障碍性贫血的疗效。方法：初诊再生障碍性贫血患者69例，随机分为治疗组与对照组。对照组应用环孢素、司坦唑醇治疗，治疗组在上述药物基础上加用粒细胞生长因子，观察疗效及药物的不良反应。结果：治疗组35例，基本治愈3例，缓解7例，明显进步14例，无效11例，总有效率67.6%，其中非重型再障有效率76.2%，重型再障有效率53.8%，较对照组明显提高，重型再障感染的发生率明显下降。结论：环孢素、司坦唑醇联合造血生长因子是治疗再生障碍性贫血的较好方法，尤其适用于重型再障。

关键词 环孢素 司坦唑醇 造血生长因子 再生障碍性贫血

再生障碍性贫血（aplastic anemic，AA；简称再障）为造血干细胞疾病，其病因尚未明确，现多认为造血干细胞内在缺陷和免疫机制异常为本病的主要发病因素［1］。目前再障的治疗方法较多，最常用的方案是环孢素联合司坦唑醇，根据其发病因素，我们在此基础上加用粒细胞刺激因子，提高了疗效，现报告如下。

资料与方法

一般资料：选择2002年6月～2009年2月我院血液科收治的69例初治再障患者，其中男36例，女33例；年龄6～81岁，中位年龄41岁。重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemic，SAA）31例，非重型再生障碍性贫血（non-severe aplastic anemic，NSAA）38例，全部病例均符合再障的诊断标准［2］。治疗前肝肾功能均正常，随访时间4个月～7年8个月。

方法：将患者随机分为两组，治疗组35例，对照组34例。对照组应用环孢素A，起始量3mg/（kg・日），分2次口服，如无明显不良反应，以后渐增剂量至4～8mg/（kg・日），使血药浓度维持在200～400ng/ml。观察3～6个月，如无效，则停药；司坦唑醇6～12mg/日，分3次服。治疗组在上述药物基础上加用粒细胞刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）150～300μg/日，皮下注射，外周血中性粒细胞>1.0×109>/sup>/L时，暂停刺激因子。治疗期间定期检测肝肾功能、凝血功能、血糖等指标，记录感染情况。根据病情给予成分输血，防治感染等对症治疗。每用药3个月评价疗效1次，并随访。

疗效判断标准：参照《血液病诊断及疗效标准》分为基本治愈、缓解、明显进步、无效［2］。

结 果

疗效：治疗组35例，除1例因牙龈过度增生终止治疗，退出观察外，其余患者经上述治疗，基本治愈3例，缓解7例，明显进步14例，无效11例，总有效率67.6%。其中NSAA有效率76.2%，SAA有效率53.8%。对照组34例，基本治愈1例，缓解7例，明显进步11例，无效15例，总有效率55.9%，NSAA有效率63.6%，SAA有效率41.7%。见表1。随访4个月～7年8个月，死亡11例，4例死于颅内出血，4例死于感染，2例死于缺血性心脏病，1例死于肺栓塞可能性大。基本治愈2例均无复发，所有患者均未见有远期克隆演变。

感染情况：治疗组患者每年平均感染次数明显低于对照组，，差异具有显著性（P＜0.05）。尤其对于SAA，治疗组平均感染、发热及高热次数减少更加明显，4例因严重感染死亡的患者均为对照组SAA患者。

不良反应：不良反应发生率较低，包括多毛症、牙龈增生、痤疮、肝功能损伤、手震颤、高血糖、厌食、发热等。多数经对症处理或减少药量可使临床表现减轻或消失，不影响治疗；1例患者因牙龈过度增生而终止治疗；1例可疑死于肺栓塞的男性患者，12岁，死因可能与环孢素不良反应有关。

讨 论

再生障碍性贫血是由多种原因导致的骨髓造血功能衰竭，以造血干细胞损伤伴外周血全血细胞减少为特征的疾病。其病因尚未明确，现多认为免疫异常可能在其发病机制中占主导地位。

雄激素司坦唑醇可刺激肾脏产生EPO，促进造血干细胞分化，并补充外源性EPO，增加造血细胞对EPO的反应，促进骨髓造血。环孢素A是一种强效免疫抑制剂，其治疗再障基于以下原理：环孢素A可以选择性的抑制T淋巴细胞，调整CD4/CD8比例，抑制白细胞介素Ⅱ等淋巴因子的产生，抑制T淋巴细胞产生过量的造血负调控因子，间接提高粒-巨噬细胞集落生长。感染可诱发自身抗原产生、影响自身免疫的抗原递呈、应答与调节等，是诱发自身免疫异常的重要因素［3］。同样再障患者治疗期间出现感染可诱发患者自身免疫异常，从而导致病情进展，影响疗效。另有学者认为长疗程（至少3个月）造血因子可显著提高免疫抑制治疗再生障碍性贫血的疗效［4］。

有报道雄激素联合环孢素A治疗再障总有效率为57.1%［5］，其中SAA的有效率为44%，NSAA的有效率为65.8%。我们用同样方法治疗再障获得类似结果：总有效率55.9%，NSAA有效率63.6%，SAA有效率41.7%。而应用雄激素、环孢素A联合G-CSF或GM-CSF治疗再障，总有效率67.6%。其中NSAA有效率76.2%，SAA有效率53.8%，疗效较对照组明显提高，差异具有显著性，考虑与治疗过程中患者感染率的明显降低，使患者自身免疫状态保持相对稳定有密切关系。

参考文献

1 程家凤,王晓培,刘燕,等.环孢素A联合治疗再生障碍性贫血［J］.中华全科医学,2008,6（8）:792-793.

2 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.第3版.北京:科学出版社,2007:19-23.

3 龚非力.医学免疫学［M］.第1版.北京:科学出版社,2004:205-215.

4 邵宗鸿.再生障碍性贫血的规范化治疗［J］.中国实用内科杂志,2010,30（4）:311-313.

5 蔡炜琳,王薇娜,张田.环孢素A联合康力龙、益血生治疗再生障碍性贫血的疗效观察［J］.中国医药导报,2009,6（27）:56.

表1 两组患者疗效结果［例（%）］