对边缘性脑炎的认识

摘要：随着对边缘性脑炎的研究逐步加深，人们对边缘性脑炎的概念、分类、诊断、治疗和预后等方面有了更多的认识。边缘性脑炎可为副肿瘤性和非副肿瘤性，目前认为它是自身免疫性疾病；分类依据从以前的根据临床表现，进展到现在的根据抗体来进行分类；其病变部位常常超出边缘系统而波及到其他大脑区域，甚至脊髓；患者最显著的表现是精神症状，血清中比脑脊液中更容易发现抗体；预后取决于诊断和治疗是否及早，凡有抗体阳性的患者，无论其临床表现如何，均需定期检查，以免遗漏潜伏的肿瘤。

关键词：边缘性脑炎；副肿瘤性；抗体；精神症状；预后

边缘性脑炎（limbic encephalitis，LE）经典定义是指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构的急性或亚急性起病的以记忆缺失、精神及行为异常等为主要临床特点的中枢神经炎性疾病。随着对边缘性脑炎的研究逐步加深，人们对边缘性脑炎的概念、分类、诊断、治疗和预后等方面有了更多的认识。

1对概念的认识

边缘性脑炎由Corsellis于1968年首次描述，当时他认为其为肿瘤相关性疾病，因此又把它称作"副肿瘤性边缘性脑炎"（PLE）。自20世纪90年代起，抗神经元抗体，包括抗Hu抗体（1型抗神经元细胞核抗体）、抗CV2/CRMP5（抗塌陷反应调节蛋白5抗体）和抗Ta/Ma2（抗副肿瘤蛋白PNMA2）抗体逐步被发现，以及2001年有人在一些患者体内发现VGKC（抗电压门控性钾离子通道）抗体，并且患者大多数并不伴有肿瘤，其临床过程呈现可逆性，才使得传统的"副肿瘤性边缘性脑炎"概念被颠覆，"PLE"开始被人们看做是一种自身免疫性疾病[1]。Dalmau等[2]于2007年提出自身免疫性NMDAR（抗N-甲基-D-天冬氨酸受体）脑炎概念，随后相继有其他细胞膜抗原抗体被人发现，例如AMPAR（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体）、GABABR（γ-氨基丁酸B型受体）、LGI1（富亮氨酸胶质瘤失活基因1）、Caspr2（接触蛋白相关样蛋白-2）等等。最近被人们逐渐认识到的抗神经元表面抗原抗体相关性边缘性脑炎，也被称作"新型边缘性脑炎"，学者发现有少数患者与畸胎瘤、霍奇金淋巴瘤有关，对于免疫治疗有较好的反应。国内由首都医科大学附属北京友谊医院神经内科首先报道首例抗NMDAR脑炎病例，由此，新型边缘性脑炎开始逐步被国内神经科医师所关注。

2对发病机制和分类的认识

目前本病已被普遍认为是自身免疫性疾病，肿瘤抗原可类似于中枢神经系统抗原（神经肿瘤抗原），由神经系统以外的神经肿瘤抗原触发机体免疫保护性应答，由此产生的抗体以及细胞毒T细胞透过血脑屏障，与表达相同神经肿瘤抗原的神经元发生反应，从而对中枢神经系统产生负面作用，从而引起神经精神症状[3]。有学者认为，免疫应答导致神经组织受损，致其表面抗原暴露于免疫系统，继而产生各种抗体。抗体是神经损伤所致的结果而非引起神经损伤的直接原因[4]。目前对不伴肿瘤的边缘性脑炎还不清楚其免疫激活的具体机制。

分类方面目前可根据是否伴发肿瘤分类，也可根据关联性抗体分类。根据是否伴发肿瘤，边缘性脑炎可分为副肿瘤性及非副肿瘤性2类。根据关联性抗体，边缘性脑炎可分为经典抗神经肿瘤抗原抗体相关性缘性脑炎（目标抗原位于细胞内）、抗细胞表面抗原抗体相关性边缘性脑炎以及其他抗体相关性边缘性脑炎这三大类[5]。

3对临床表现的认识

3.1抗Hu抗体相关性LE 以吸烟、年龄>40岁人群、伴小细胞型肺癌最为常见，最主要临床表现是意识模糊、记忆障碍、癫痫、精神异常、明显情绪改变、焦虑，往往伴随着非特异人格改变。发病部位除了边缘系统外还可累及脑皮质、小脑、脑干、脊髓、周围神经等，表现出相应部位的临床症状。伴与不伴发肿瘤者临床表现并无明显差异[6]。

3.2抗Ma2抗体相关性LE 多见于年龄

3.3抗CV2/CRMP5抗体相关性LE 极少见，中年人群中发病，男女发病率基本相等，与之相关的肿瘤多为小细胞肺癌、胸腺瘤、癌等。患者可出现小脑共济失调、周围神经病、性格改变、舞蹈病、葡萄膜炎、强迫行为以及认知障碍等表现。

3.4抗VGKC抗体相关性LE 患者可不伴发肿瘤，或伴发胸腺瘤，主要临床表现为记忆障碍、神经精神障碍、神经性肌强直、神经痛、失眠、体重下降等[8]。

3.5抗NMDAR抗体相关性LE 多见于青少年，以及妊娠期妇女，年龄>55岁的女性患者中55%伴有有卵巢畸胎瘤，少数伴其他肿瘤。典型表现为记忆障碍、癫痫发作以及严重的精神症状，如行为异常、人格改变等。累及边缘系统以外的区域多见于脑干及基底核。

3.6抗GABABR抗体相关性LE 主要表现为癫痫、记忆障碍等。

4对诊断与治疗的认识

目前对LE诊断主要采用2004年欧洲修订诊断标准：①亚急性起病的癫痫发作，近记忆障碍，精神症状；②影像学检查提示边缘系统受累；③神经系统症状出现5年内证实肿瘤诊断，或边缘系统功能障碍症状出现时伴有特征性抗体；④排除其他疾病引起的边缘叶功能障碍。

核磁共振T1像可显示边缘叶低密度信号和萎缩，T2像表现为颞叶内侧异常信号。脑电图多无特异性表现，但可用于确定意识改变是否与癫痫发作后状态有关。脑脊液葡萄糖水平多为正常，蛋白质升高，单核细胞增生为主。血清中比脑脊液中更容易发现抗体，而脑脊液中抗体呈阳性患者血清抗体均阳性。

抗神经肿瘤抗原抗体相关性LE对单纯免疫治疗反应差。目前理想的治疗方式是肿瘤根除+针对T细胞反应的免疫治疗。抗Ma2抗体相关性LE伴癌患者，行切除术+免疫抑制治疗后症状明显改善。即便临床未检测到肿瘤，但有临床表现及抗Ma2抗体同时存在者，也应施行切除术。抗VGKC复合体抗体阳性患者少见肿瘤伴发，大多对免疫治疗反应好。抗NMDAR抗体相关性LE患者根治肿瘤可获得肯定效果。抗AMPAR抗体相关性LE患者给予免疫调节治疗有较好效果，但易于复发。

5结论

随着对边缘性脑炎的研究逐步加深，人们对边缘性脑炎的概念、分类、诊断、治疗和预后等方面有了更多的认识。边缘性脑炎可为副肿瘤性和非副肿瘤性，目前认为它是自身免疫性疾病；分类依据从以前的根据临床表现，进展到现在的根据抗体来进行分类；其病变部位常常超出边缘系统而波及到其他大脑区域，甚至脊髓；患者最显著的表现是精神症状，血清中比脑脊液中更容易发现抗体；预后取决于诊断和治疗是否及早，凡有抗体阳性的患者，无论其临床表现如何，均需定期检查，以免遗漏潜伏的肿瘤。

参考文献：

[1]张玉波，周虎传，宋川，等.边缘性脑炎的临床研究进展[J].中国临床医学，2013（1）：94-95.

[2]Dalmau J， Gleichman AJ， Hughes EG， et al. Anti-NMDA receptor encephalitis： case series and analysis of the effects of antibodies[J]. Lancet Neurol，2008，7（12）：1091-1109.

[3]吴倩，姜亚平.边缘性脑炎的研究进展[J].神经损伤与功能重建，2012，7（4）：303-306.

[4]张玉波，田洪，刘磊.边缘性脑炎的研究进展[J].脑与神经疾病杂志，2012，20（3）：239-240.

[5]Graus F，Saiz A，Dalmau J.Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS[J].J Neurol，2010， 257：509-517.

[6]楼金核.边缘叶脑炎诊治进展[J].国际神经病学神经外科学杂志，2010，37（6）.

[7]WANG D. Limbic encephalitis[J].Chinese Journal of Contemporary Neurology and Neurosurgery， 2011， 11（5）： 489-490.

[8]吴倩，姜亚平.副肿瘤性边缘性脑炎 2 例并文献复习[J].神经损伤与功能重建，2013，8（5）.