来曲唑促排卵功效的研究

[摘要] 来曲唑（LE）在治疗不孕症的临床应用具有较大潜力，能抑制芳香化酶活性，抑制雌激素合成，促排卵，且能减少卵巢过度刺激综合征和多胎发生的危险，对子宫内膜及宫颈黏液无不利影响，有剂量小、时间短、不良反应少、耐受性好等优点。LE可能成为新一代一线促排卵药物。

[关键词] 来曲唑；促排卵；雌激素

[中图分类号] R711.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）06（c）-0036-03

近年来，不孕症的发病率不断上升，辅助生殖技术被广泛应用，诱导排卵得到了更多的研究和重视。枸橼酸氯米芬（Clomiphene Citrate，CC）是目前世界卫生组织（WHO）推荐的一线促排卵药物[1]。CC可能通过对宫颈黏液及子宫内膜的作用而降低妊娠率，增加流产率。来曲唑（Letrozle，LE）是一种口服的、具有高度特异性的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂，主要用于乳腺癌等的治疗。促排卵是辅助生殖技术中的重要方法，根据对其特殊作用机制的研究表明，LE在促排卵辅助生育中发挥了重要作用[2]。CC的使用有宫颈黏液质量变差、子宫内膜薄、卵泡未破裂黄素化等缺点，而使用LE有促排卵不良反应小、促排卵效果好等优点，现将来曲唑促排卵的功效综述如下：

1 LE用于促排卵的机制

目前，LE越来越多地用于辅助生育研究中，并取得了瞩目的效果。但LE用于促排卵的具体机制目前尚未清楚，可通过中枢和外周机制来进行：

1.1 中枢作用

芳香化酶是属于细胞色素P450的一种复合酶，可氧化脱去C19类固醇（雄烯二酮和睾酮）的19-甲基，使A环芳构化，从而转变成雌酮和雌二醇。因此，芳香化酶是体内合成雌激素的重要酶。芳香酶抑制剂（aromatase inhibition，AI）就是通过抑制芳香酶的活性来阻断雌激素合成的[3]。研究显示，LE为人工合成的苄三唑类衍生物，是新一代芳香酶强抑制剂。LE通过抑制芳香酶的活性来阻断雌激素的合成，使雌激素水平下降。在中枢，来曲唑能有效抑制雄激素转化成雌激素，消除了在卵巢中和脑局部产生的雌激素对下丘脑和（或）垂体、性腺产生的负反馈作用，导致卵巢局部雄激素浓度提高，促使内源性促性腺激素增多，刺激卵泡发育。

1.2 外周作用

LE通过抑制芳香化酶活性，在卵巢内部阻止雄激素转化为雌激素，导致雄激素在卵泡中积聚，蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子1（IGF-1）及其他自分泌和旁分泌因子，使其表达增多，在外周水平提高卵巢对激素的反应性，并协同卵泡刺激素（FSH）促进卵泡生长，从而增加子宫内膜厚度。Weil等[4]报道，认为雄激素可促进卵泡的发育和雌激素的合成，而雄激素可增加灵长类卵泡上FSH受体的表达，在哺乳动物体内睾酮还可加强卵泡内FSH受体的表达，扩大其效应，并与IGF-1产生协同作用，从而起到促进卵泡生长和促排卵的作用[2]。LE不拮抗雌激素，雌激素随着卵泡的生长不断增多，这有利于生殖系统各组织增加间质血流，增厚子宫内膜，为胚胎种植发育创造良好条件。

2 LE促排卵功效的特点

2.1 半衰期短

在排卵早起，LE的半衰期很短，仅45 h，口服后很快在胃肠道完全吸收，1 h达最高血药浓度，并很快到达身体各个器官和组织间[5]。LE与血清蛋白只有60%的结合率，生物利用度达99%，其清除主要通过代谢成无药理作用的羟基代谢产物，几乎所有代谢产物和约5%原药通过肾脏排泄。目前研究表明，LE不影响甲状腺功能、糖皮质激素、盐皮质激素，对全身靶器官及各系统无潜在毒性，无诱变性及致癌作用，且毒副反应较小，耐受性良好，药理作用强。CC的半衰期长，在卵泡发育中占据雌激素受体，由于CC能影响外周雌激素靶器官处于低雌激素水平状态，导致宫颈口松弛及黏液减少，从而抑制内膜增生。LE半衰期短，且能从体内快速代谢，作用时间短，也没有抗雌激素作用，因此LE的药代动力学决定了它不同于CC。

2.2 LE对子宫内膜及宫颈黏液无不利影响

LE可以抑制机体雌激素的产生，对宫颈黏液及子宫内膜产生无不良的影响，这有利于的穿过。由于其半衰期较短，LE由于在体内迅速被清除而无抗雌激素作用，导致雌激素分泌迅速恢复，使宫颈黏液性状良好。在卵泡发育晚期，发育正常的子宫内膜有利于穿行，为胚胎种植创造良好的条件。CC促排卵患者中，有15%～50%可出现子宫内膜薄[6]，而使用LE的子宫内膜表面则出现了更为丰富的吞饮泡[7]。有研究表明，CC被用于促排卵治疗后，患者子宫内膜厚度增至6 mm，而使用LE后，患者子宫内膜厚度增加至10 mm，间质血流增加[8]。有研究表明，来曲唑能联合促性激素并促进子宫内膜发育，对子宫内膜发育的积极作用，弥补了氯米芬对子宫内膜的负面影响。Mitwally等[9]和Fiser等[10]报道，LE治疗对子宫内膜环境、子宫血管阻力的不良影响明显少于使用CC后。使用LE后，宫颈黏液评分得到了明显的改善，优势卵泡分泌产生的雌激素可以顺利通过宫颈及子宫内膜。还有报道显示，LE能明显降低子宫动脉血流阻力，围排卵期和黄体中期子宫供血丰富，为胚胎的着床提供适宜的环境。

2.3 促排卵效果

胞饮泡的形成是子宫内膜容受性标志物之一。李晓丹等[11]使用LE和人绝经期促性腺激素（HMG）进行促排卵研究，结果表明，使用LE时单个优势卵泡的发生率明显高于使用HMG治疗时，在人绒毛膜促性腺激素（HCG）注射日两者的血清雌激素E2水平及子宫内膜的厚度差异均无统计学意义。胚胎着床成功与胚胎质量和胚胎与子宫内膜发育的同步性有关。有学者研究，LE可使子宫内膜增厚，为胚胎的着床创造了良好的条件，CC则影响雌激素受体、孕激素受体和各分子间的表达而阻碍胚胎着床[12]。研究显示，采用LE+HMG促卵泡治疗，LE+HMG组的妊娠率为38.24%，与其他研究组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。研究结果的妊娠率提高，可能因AI增加了卵泡对FSH的敏感，阻断了雄激素底物转化为雌激素，导致卵巢内的雄激素堆积。Mitwally等[13]研究显示，使用LE使E2水平（1016 pmol/L）及每个卵泡的E2水平（392 pmol/L）较使用CC（2145、1267 pmol/L）降低，而降低的E2水平对子宫内膜的厚度及形态并无太大影响。

2.4 LE可降低卵巢过度刺激综合征的风险及多胎妊娠

据世界卫生组织统计，有20%～25%患者对CC反应不良和（或）不排卵。对于多囊卵巢综合征（PCOS）患者而言，对FSH的过度抑制是PCOS患者的特征之一。LE可同时抑制卵巢雌激素的生成，还可增加FSH的释放并促使卵泡的生长发育和排卵[14]。由于卵巢对促性腺激素刺激的高度敏感，从而可能导致卵巢过度刺激综合征（OHSS）及多胎妊娠的危险[15]。PCOS是最常见的排卵障碍，其中20%～25%的PCOS患者对CC抵抗。有学者对CC抵抗的PCOS患者，在停CC 2个月后，使用LE（25 mg/d），结果排卵率为53.6%，临床妊娠率为24%，且无流产发生。有学者报道，LE和FSH的联合用药可提高卵巢低反应者对FSH的反应性，LE使用剂量小的优点克服了FSH使用剂量大的缺点，两药联合使用妊娠率达23.1%[16-17]，从而降低了OHSS的发生率，也降低了治疗费用。LE能抑制卵巢内雌激素以及脑内雌激素的产生，刺激卵泡发育和排卵，雌激素浓度随着卵泡的发育而逐渐增高，同时由于其半衰期短，不消耗雌激素受体，最终有利于单个优势卵泡发育和排卵，从而避免了多胎妊娠及OHSS的发生。

3 使用剂量

LE用于治疗绝经期乳腺癌的剂量为2.5 mg/d，用于促排卵的最佳剂量仍无法确定。连续用药和单剂量用药是LE单独超促排卵时常用的方案。连续用药多于月经周期第3～7天，使用剂量为2.5～7.5 mg/d。Alfozan等[18]认为使用LE促排卵的两种剂量2.5 mg/d和5 mg/d时，子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P > 0.05），而5 mg/d剂量可获得更多优势卵泡及更高的成功率[19]，是较佳的剂量选择。动物实验表明，给予成年雌性大鼠LE口服，剂量为1 mg/kg，qd，14 d，其FSH不受雌激素的负反馈调节[20]。在第5～9天使用100 mg/d CC与第3～4天使用7.5 mg/d LE有相似的妊娠率，但是CC组流产率明显高于LE组，差异有统计学意义（P < 0.05）[21]。但也有学者认为LE可单独使用，且其副作用更小，同时服用方便、经济、安全[22]。

4 LE的副作用

LE促排卵有剂量小、时间短、不良反应少、耐受性好等。LE的不良反应多以骨痛、头疼、恶心等为主要表现，其他还可见胸痛、腹痛、毛发稀少、肌肉疼痛、疲倦、失眠、关节痛、水肿、高血压、血栓形成、阴道流血等，主要是由于服药后体内低雌激素水平而引起。目前为止，尚无LE致人类胚胎及胎儿畸形的报道，在动物实验研究中发现LE有潜在的致畸作用[23]。LE代谢快，半衰期仅45 h，在人体内一般经10 d后可完全清除，即在着床期、胚胎发育早期以及胎儿器官形成敏感期已无残留作用，由此可见，LE促排卵安全可靠[24]。

5 展望

LE与CC在生殖领域中的研究已取得一定的进展，在促排卵治疗中的地位日益突出。研究表明，LE作为辅助生育中应用的新药，在诱导排卵的临床应用中已经取得一定的疗效，这为辅助生育技术的发展开辟更广阔的应用前景[25]。LE已被证实能抑制芳香化酶活性，抑制雌激素合成，促进排卵，对子宫内膜及宫颈黏液无不利影响，且能减少OHSS和多胎发生的危险，有剂量小、半衰期短、不良反应少、耐受性好等优点。因此，LE比CC等其他促排卵药物有一定的优势，可能替代CC成为第一线的促排卵药物，特别是CC无反应、子宫内膜薄和曾经发生过OHSS的患者。

纵观近年来的促排卵临床应用进展有：LE在促排卵中的临床应用，微刺激促排卵，促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂的应用等，但各种方案的利弊还未形成统一的认识，还需要进一步加大样本做前瞻性研究来证实。目前多数专家认为，今后LE将取代CC成为一线促排卵药，但LE在促排卵的研究的时间相对较短，对卵子质量，子宫内膜的生长发育，胚胎着床期及孕妇妊娠后期、孕妇及出生后代有无长期影响，以及针对不同患者使用不同的治疗方案个体化、用药的最佳剂量和最佳时间，仍需进一步加大样本深入研究。

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（收稿日期：2013-01-09 本文编辑：张瑜杰）