小议难治性哮喘缘由以及处理

1.胃食管反流(gastro-oesophagealreflux，GER)引起的哮喘Osier早在1892年的医学教科书中就已指出，哮喘患者知道以午餐为主，以避免因晚餐进食过多而导致哮喘发作。1976年Mays首先提出“胃性哮喘”的概念。

现已明确，胃食管反流(GER)是引起难治性哮喘的常见原因。Shapiro等报道一组激素依赖性哮喘患者中GER的发生率高达47％。GER患者由于酸性胃内容反流到食管刺激食管中下段粘膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛，也可因少量胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引起气道收缩。这些患者仅仅给予抗哮喘药物进行治疗，往往疗效不佳，应同时治疗GRE。2006年Wong等报告，56.7％的难治性哮喘患者伴有GER。这些患者经过抑酸治疗后哮喘症状获得显著改善。作者在结论中强调，必须重视GER在哮喘难治病因中的关键作用。

2.变应原或其他致喘因子持续存在哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的变应原或其他致喘因子，可使其哮喘症状变得难以控制。可造成难治性哮喘的变应原种类繁多。例如：①阿司匹林等解热镇痛药物：新近有学者报道，在ICU病房内接受机械通气治疗的支气管哮喘患者中，8％对阿司匹林类解热镇痛药不耐受；②义齿或其他嵌入体内的金属异物；③食物或添加剂过敏；④其他如丝绵衣服或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒枕头或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味、厨房或卧室中的蟑螂等；⑤职业性变应原：如邻苯二甲酸酐(PA)、甲苯二异氰酸甲酯(TDI)、木尘、蚕丝等。对于动物饲养工作者来说，鼠尿也可能是导致难治性哮喘的重要致喘原。

3.鼻窦炎引起的哮喘鼻窦炎导致支气管哮喘难治疗的可能机制：①鼻窦粘膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛；②鼻窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和肺，加重气道炎症和阻塞；③上、下气道形成的慢性嗜酸细胞性炎症，使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的M胆碱能神经受体暴露等。Slaven等报道18例糖皮质激素依赖型难治性哮喘，经内、外科等各种方法治愈鼻窦炎后，其中15例哮喘患者的症状明显改善，能减少或完全停用激素。Frled-man对8例难治性哮喘患儿给予2周抗生素治疗后，其中7例患儿对平喘药的反应性增加，FEF25％～75％从16％增至36％，FEV1从8％增至15％，临床症状也获得改善。

4.潜在的肺部感染有学者在为15名依赖口服糖皮质激素(平均35mg/d泼尼松)仍需经常看急诊的重度哮喘患者做支气管活检时发现，这些患者不像轻度哮喘患者以嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润为特征，而是以中性粒细胞和炎症介质(血栓烷和LTB)的增加为特征。该结果提示，难治性哮喘可能与支原体、衣原体等潜在感染有关，而主张给予克拉霉素等治疗。用包括RT-PCR在内高度敏感技术检测发现，50％成年人及80％～85％学龄儿童哮喘症状加重与病毒感染有关。这些病毒包括呼吸道合胞病毒，副流感病毒和鼻病毒。

5.平喘药的“耐药”随着β受体激动剂气雾剂的大量应用，一些国家和地区哮喘病死率非但没有下降，反而呈增高趋势。学者们认为，这一现象与长期和(或)大量应用β2受体激动剂后哮喘患者对该药产生的“耐药”、“失敏”或“快速减敏”有关。由于短效β2受体激动剂虽然能松弛气道平滑肌、缓解哮喘症状，却不能减轻气道的变态反应炎症，长期、规则地单独应用短效β2受体激动剂可掩盖气道炎症的存在。一旦停用该药，在24小时内患者的气道反应性显著增高，并可持续2周以上。气道反应性的增高，可使哮喘患者对各种内源性和外源性、特异性和非特异性的刺激更为敏感，使哮喘病情恶化，难以控制。

6.抗β2受体自身抗体的存在Venter等1980年首次报道了支气管哮喘患者血清中存在有β2AR自身抗体。Wallukat等(1991年)和我们研究室(1997年)分别应用敏感、特异的细胞生物学新方法的研究也证实了哮喘患者体内有抗β2受体自身抗体。他们可像配基一样与β2受体结合，调节腺苷环化酶(AA)的活性，也可以封闭β2受体，导致β2受体功能低下，使β受体与α受体、胆碱受体之间的平衡失调，导致难治性哮喘的形成。

7.依从性差的哮喘患者国内外的多项调查结果及作者的临床经验均显示，许多所谓“难治性哮喘”与患者未能遵照医嘱有关。在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当严重。近年来有学者提出，“低感知者”由于不能认识到自身病情的严重程度而及时就诊，其形成难治性哮喘和因哮喘发作而死亡的风险更大。Rea等指出，如果哮喘患者从未做过肺功能检测，其死亡率可增加3倍。

8.特应性哮喘特应症(atopy)患者作变应原皮试时往往对多种变应原均呈阳性反应。这种患者减敏治疗的疗效往往不好，成为难治性哮喘的原因之一。近年来的研究注意到β2受体的遗传具有多态性(polymorphyizm)，重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖型哮喘患者有高频率的Glyl6，即16位的精氨酸(Arg)被甘氨酸(Gly)替换的几率较多。

9.精神因素心理压力可加重哮喘，Enfumosa研究发现，精神压力是男性患者重要的诱因，虽然心理干预有效，但很难将它与社会经济地位、饮酒和其他因素严格区分开。