光敏剂在癌症诊断和治疗中的研究新进展

摘 要 光敏剂在特定波长的光照射下，产生荧光和单线态氧，已广泛应用于癌症的诊断和治疗。当前的研究热点是如何提高光敏剂的肿瘤选择性，尤其是光敏剂的靶向输送和特异性激活两方面。本文系统评述了提高光敏剂肿瘤选择性的方法及其在癌症诊断和治疗中的应用。引用文献56篇。

关键词 光敏剂； 荧光； 单线态氧； 肿瘤选择性； 光动力学治疗；评述

1 引 言

光动力学治疗（Photodynamic therapy, PDT）是一种新兴的治疗癌症的方法。对比于传统疗法，PDT具有以下优点：对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性；毒性低，安全，副作用小；冷光化学反应，不影响其他治疗，与手术、放疗和化疗等疗法相辅相成；可重复用药，无药物耐受性；治疗时间短，48～72 h即可发挥作用[1]。PDT包含3个可变参数: 光敏剂、光源及组织中的分子态氧, 三者缺一不可。光敏剂能够吸收特定波长的光的能量并传递给周围的氧分子，产生化学性质很活泼的单线态氧，单线态氧可以与生物大分子发生作用，破坏细胞和细胞器的结构与功能，从而杀伤癌细胞，达到治疗肿瘤的目的[2]。光敏剂的光敏作用机理见图解1[3]。临床上，PDT已经应用于肺癌、皮肤癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌等多种癌症的治疗，并取得了较好的治疗效果[4,5]。

[TS（][HT5”SS]图解1 光敏剂的光敏作用示意图: （a）吸收，（b） 系间窜跃，（c） 能量转移[3]

Scheme 1 Photophysical pathway for photodynamic therapy （PDT） process:

（a） absorption, （b） intersystem crossing, （c） energy transfer[3][HT][TS）]

光敏剂不仅能够产生单线态氧，而且还能产生荧光。通过光敏剂的荧光可以监测光敏剂在组织中的分布与摄取量，可有效区分正常组织和病变组织，从而对癌症进行诊断分析。光敏剂产生的近红外荧光还可以用于活体成像。此外，光敏剂的荧光成像可与磁共振成像等其它成像模式相结合，对病变组织进行更准确、更全面的诊断分析[6,7]。光敏剂产生的单线态氧可以杀死癌细胞，并经由其荧光的变化实时评估PDT的治疗效果[1,8]。

目前，PDT中面临的困难主要是光敏剂的非特异性定位及非特异性激活。光敏剂非特异性的定位及非特异性激活通常会导致对正常组织非预期的毒性，不能取得理想的治疗效果。通过改变光敏剂的结构（亲水性、疏水性、电荷以及输送策略等），可提高光敏剂在离体靶向组织内的积聚，但在活体中仍未取得理想的结果[9,10]。因此, 近年的研究多着重于提高光敏剂的肿瘤选择性，尤其是光敏剂的靶向输送和特异性激活两方面：（1）将光敏剂靶向输送到肿瘤组织（如纳米颗粒、抗体、核酸适体、肽链等）；（2）靶分子特异性激活光敏剂（如蛋白酶、核酸、环境等），在无靶分子存在的情况下，光敏剂不产生荧光和单线态氧；在靶分子存在的情况下，光敏剂的荧光和单线态氧被激活。

2 光敏剂的靶向输送和特异性激活

2.1 光敏剂的靶向输送

2.1.1 光免疫治疗 光敏剂可以与某些单克隆抗体或配体耦联形成光敏剂免疫共轭物（Photoimmunoconjugate, PIC），PIC能靶向于病变组织中高表达的蛋白质，如酶和受体。Hasan等[11]将光敏剂Ce6与表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的单克隆抗体C225耦联，作为诊断和治疗疾病的平台。2005年，该课题组[12]将另一种光敏剂BPD与C255耦联，将光敏剂靶向输送到EGFR过表达的卵巢癌细胞，并杀死癌细胞。2008年，他们[13]又发展了一种新型PIC，并成功对血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）进行实时成像。表1为常用的光敏剂及其分子结构。

2.1.2 核酸适体 核酸适体（Aptamer）是一系列单链核酸分子，可与靶分子特异性结合。核酸适体如同抗体一样，对可结合的配体有严格的识别能力和高度的亲和力[14]，而且合成简单，廉价，稳定性好，常作为抗体的替代品，在生物传感器、新药开发以及纳米技术等方面有着广泛的用途。Mallikaratchy等[15]充分利用核酸适体的特异性识别功能，将光敏剂分子与靶向于癌细胞的核酸适体相连，用于癌细胞的诊断及治疗。一方面，由于核酸适体对癌细胞的靶向识别功能，提高了光敏剂的肿瘤选择性；另一方面，由于带负电荷的核酸适体分子的存在，加大了光敏剂的溶解性，提高了光敏剂的产生单线态氧的能力，从而有效杀死癌细胞。

2.1.3 肽链和生物小分子 Choi等[16]设计了跨膜精氨酸肽链R7介导的光敏剂复合物R7TPC，由于R7TPC提高了人乳腺癌细胞中光敏剂的摄取量，因此可有效杀死癌细胞。Stefflova等[17]设计合成了一种靶向于叶酸受体（癌细胞中过表达）的叶酸光敏剂复合物，能特异性地靶向和杀死叶酸受体过表达的癌细胞，而不损伤正常细胞。

2.1.4 功能化纳米载体 光敏剂经脂质体或脂蛋白的处理后，特别是低密度脂蛋白（Low density lipoprotein, LDL），在动物体内的生物分布显示出良好的亲肿瘤特性。Zheng等[18,19]将光敏剂与油酸胆固醇酯耦连的复合物装载到LDL核中，成功将光敏剂输送到低密度脂蛋白受体过表达的肝癌细胞中，从而有效杀死癌细胞。

Reddy等[20]充分利用了纳米颗粒表面容易修饰各种基团的优势，在装载有光敏剂和磁共振成像剂的纳米胶囊表面修饰了靶向于肿瘤周围血管的肽链，有效地将光敏剂靶向输送到肿瘤细胞，同时结合双模式成像（荧光成像、磁共振成像），对癌细胞进行了更加准确的分析诊断。

2.2 光敏剂的特异性激活

2.2.1 蛋白酶激活 酶是能够催化特定化学反应的生物催化剂，具有催化效率高、专一性强、作用条件温和等特点。某些酶的过表达与癌症的发展进程息息相关，是一类重要的肿瘤特异标志物。这些酶常用作特异性激活光敏剂的靶分子，使其产生荧光及单线态氧，用于癌症的诊断和治疗。

Zheng等[21～24]基于荧光共振能量转移机理（Fluorescence resonance energy transfer, FRET）[25]设计了一系列蛋白酶特异性激活的光敏剂分子信标（Photodynamic molecular beacons, PMB）。将光敏剂和猝灭剂耦连到肽链的两端，肽链自由折叠，光敏剂和猝灭剂相互靠近，光敏剂的荧光及单线态氧被猝灭。当有特异性的蛋白酶存在时，如半胱氨酸蛋白酶3（Caspase3）、基质金属蛋白酶7（Matrix metalloproteinase7, MMP7），肽链被蛋白酶特异性识别、切断，从而使得光敏剂和猝灭剂分开，产生荧光和单线态氧（图1）。该方法设计简单、特异性高，可有效诊断和治疗癌症。

[TS（][HT5”SS] 图1 基质金属蛋白酶7特异性激活的光动力学分子信标[21]

Fig．1 Concept of photodynamic molecular beacons （PMB） activated specifically by matrix metalloproteinase7 （MMP7）[21][HT][TS）]MMP7作为一种肿瘤特异标志物，已经被广泛应用于癌症的诊断。基于MMP7调控的光敏剂也已成功应用到细胞实验和小鼠活体实验，并取得了较好的效果[21]。2009年，该课题组[26]又发展了一种靶向诊断肿瘤基质成纤维细胞的PMB，PMB可被肿瘤基质成纤维细胞中过表达的成纤维细胞活化蛋白特异性激活，从而有效地、特异性地诊断和杀死癌细胞。

由于卟啉类光敏剂聚集时会发生自猝灭效应，荧光和单线态氧的产生同时减少[27～29]。Choi等[30]基于光敏剂的自猝灭效应，将多个光敏剂（Ce6）分子连接在一条能被组织蛋白酶B（cathepsin B）降解的多聚赖氨酸链上。当cathepsin B存在时，多聚赖氨酸链被降解，光敏剂分子彼此分离，自猝灭效应被阻断，产生单线态氧，从而发挥治疗作用。这与光敏剂猝灭剂体系相比，由于多分子光敏剂的存在，大大提高了光敏剂的抗肿瘤效果。然而，多聚赖氨酸链会发生非特异性降解，对正常组织造成伤害。为解决上述问题，Gabriel等[31,32]于2007年和2009年相继发展了胰岛素、胰凝乳蛋白酶，凝血酶特异性激活的光敏剂，大大提高了光敏剂靶向激活的特异性。

细菌耐抗生素的机理是细菌中的β内酰胺酶水解抗生素中的β内酰胺环。基于该机理，Zhong等[33]将两个光敏剂分子通过β内酰胺环融合在一起。由于光敏剂的基态猝灭，光敏剂不产生荧光和单线态氧。然而，在β内酰胺酶存在的条件下，该结构被β内酰胺酶水解，两个光敏剂分子彼此分离，产生荧光和单线态氧。

此外，Koide等[34]发展了由β半乳糖苷酶（βGalactosidase）调控的光敏剂，并将其应用于人子宫颈癌细胞和大肠杆菌乳糖基因转染的人胚胎肾细胞。

2.2.2 核酸激活 当光敏剂与核酸直接结合时，会引起光敏剂单线态氧产量的改变。如光敏剂亚甲基蓝和meso四（甲基吡啶基）卟啉与DNA结合时，会抑制单线态氧的产生[35～37]；而黄连素和黄藤素等异喹啉生物碱则恰恰相反[38]。

Cló等[39]首次利用DNA分子杂交特异性激活光敏剂。光敏剂和猝灭剂分别耦连到两段部分互补的DNA单链上，当两条单链杂交时，光敏剂和猝灭剂靠近，发生FRET，光敏剂的荧光和单线态氧的产生被猝灭。当目标DNA靶分子存在时，通过竞争作用，靶分子与连有猝灭剂的DNA链完全互补杂交，将连有光敏剂的DNA链释放出来，产生光敏剂的荧光和单线态氧。

肿瘤mRNA作为肿瘤特异标志物，在正常细胞中低水平表达，而在癌细胞中高表达，已经被广泛应用于癌症的诊断。Chen等[40]基于分子信标[41]与细胞内mRNA靶分子的特异性杂交原理，设计了[TS（][HT5”SS] 图2 一种灵敏有效的双光敏剂分子信标[43]

Fig．2 A tumor mRNAmediated biphotosensitizer molecular beacon as an efficient imaging and photosensitizing agent[43][HT][TS）]肿瘤mRNA特异性激活的光敏剂分子信标，可特异性杀死肿瘤mRNA过表达的乳腺癌细胞。在此基础上，该课题组于2010年[42]又构建了一种更先进的PMB，在核酸分子信标的一端连接一个光敏剂，另一端同时连接多个猝灭剂。这种组装方式通过降低背景激活，进一步提高了光敏剂的肿瘤选择性。

生存素mRNA （Survivin mRNA）是乳腺癌细胞的一种肿瘤特异标志物，Gao等[43]设计和发展了一种由生存素mRNA调控触发的双光敏剂分子信标，用于检测生存素mRNA和靶向杀死癌细胞。荧光和单线态氧在生存素mRNA过表达的乳腺癌细胞中有效产生，而在其低表达的正常乳腺上皮细胞中几乎不产生（见图2）。荧光和单线态氧的产生与细胞内生存素mRNA的表达水平相一致。重要的是，与传统的单光敏剂分子信标相比，由于双分子光敏剂的存在，双光敏剂分子信标对肿瘤mRNA的检测灵敏度和抗肿瘤效果明显提高。

2.2.3 环境激活 光敏剂产生单线态氧的能力与周围环境的pH值和疏水性等密切相关[44～47]。

McDonnell等[3]组装了一种基于BODIPY的超分子光敏剂，在光敏剂分子上共价连接了具有合适pKa的光致电子转移（Photoinduced electron transfer, PET）[48]猝灭剂。在没有底物H＋存在的条件下，未结合H＋的猝灭剂和光敏剂分子之间发生PET，光敏剂单线态氧的产生被抑制；而在较低pH值的情况下，由于猝灭剂和H＋的结合阻断了猝灭剂和光敏剂分子之间的PET，光敏剂被H＋特异性激活，产生单线态氧，从而有效杀死细胞（见图3）。最近，Trring等[49]发展了一种利用pH值调控的DNA iMotif结构[50]，[TS（][HT5”SS] 图3 H＋特异性激活的超分子光敏剂[3]

Fig．3 H＋triggered supramolecular photonic therapeutic agent [3][HT][TS）]通过改变光敏剂分子和猝灭剂分子间的距离，间接调控光敏剂产生荧光和单线态氧的能力。这种结构是一种有效的可逆的pH值传感器，在正常的生理pH值下产生单线态氧；而在弱酸条件下，光敏作用减弱。癌变细胞是弱酸环境，因此该结构在癌症诊断和治疗上有一定的局限性。

Yogo等[51]发展了一个疏水环境激活的光敏剂结构，该结构由3部分组成：光敏剂分子、靶向于蛋白质的配体和PET猝灭剂。该PET猝灭剂在疏水环境下不能发挥猝灭作用。当目标蛋白质存在时，该结构结合蛋白质，PET猝灭剂失效，光敏剂被激活。

2.2.4 其它途径 除上述3种特异性激活光敏剂的途径外，还有一些方法用于调控光敏剂的特性，如静电组装和共价键断裂。

Zhu等[52]将光敏剂Ce6与靶向于凝血酶的核酸适体相连接，核酸适体静电吸附在单壁碳纳米管（SWNTs）表面，光敏剂分子被SWNTs猝灭。在凝血酶存在的条件下，凝血酶将核酸适体从SWNTs表面上竞争下来，光敏剂的特性得到恢复。另有报道，将光敏剂和量子点[53]，光敏剂和稀土氟化物[54]以及光敏剂和阳离子聚合物[55]静电组装，通过二者之间是否发生FRET来调控光敏剂的荧光和单线态氧的产生。此外，生理环境下不稳定硫胺共价键的断裂也是一种有效激活光敏剂的途径[56]。

3 结论与展望

本文综述了近年来光敏剂在癌症诊断与治疗中的研究新进展，主要着重于光敏剂的靶向输送和特异性激活两方面。光敏剂既可通过纳米颗粒、抗体、核酸适体、肽链等靶向输送到癌细胞，又可被蛋白酶、核酸、环境等特异性地激活，从而对癌细胞进行诊断分析，选择性地杀死癌细胞，对正常细胞无伤害。通过检测激活的光敏剂产生的荧光， 可实时监测癌细胞的发展状况，并实时评估PDT的治疗效果。可以预见的是，为了更加有效诊断和治疗癌症，基于光敏剂的新靶向输送途径和激活机制的开发必将成为今后PDT的重要研究方向。

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Progress of Photosensitizer for Cancer Diagnosis and Therapy

GAO Yuan, QIAO GuangMing, LI Na, ZHUO LinHai, TANG Bo*

（College of Chemistry, Chemical Engineering and Materials Science, Key Laboratory of Molecular and

Nano Probes, Ministry of Education, Engineering Research Center of Pesticide and Medicine Intermediate

Clean Production, Ministry of Education, Shandong Normal University, Jinan 250014）

Abstract Photosensitizer can generate fluorescence and singlet oxygen under irradiation of a specific wavelength of light, which is widely used in cancer diagnosis and therapy. It is a central research that focuses how to improve tumor selectivity of photosensitizer, especially in targeteddelivery and specificactivation. The recent research progress on improvement of tumor selectivity

of photosensitizer and its application in cancer diagnosis and therapy is reviewed in this paper with 56 references.

Keywords Photosensitizer; Fluorescence; Singlet oxygen; Tumor selectivity; Photodynamic therapy; Review

（Received 25 February 2011; accepted 8 July 2011）