卡维地洛缓释微丸胶囊的工艺制备与体外释放

【摘 要】目的：制备卡维地洛缓释微丸胶囊，筛选出最佳处方工艺，并进行体外释放度考察。方法：采用正交试验设计，确定卡维地洛缓释微丸胶囊的最佳处方工艺，并测定其体外释放度。结果：卡维地洛缓释微丸胶囊处方：卡维地洛20mg，包衣材料（A）：5%Eudragit L100；粘合剂（B）：5%PVP K30醇溶液，填充剂（C）：微晶纤维素：蔗糖=1：1；致孔剂（D）：0.5%PVP K30，卡维地洛缓释微丸胶囊体外释放曲线符合Higuchi方程（r=0.9739）。结论：本研究制备的卡维地洛缓释微丸胶囊具有良好的释药效果。

【关键词】卡维地洛；缓释微丸；处方工艺

微丸技术从上世纪50年代Spansolf问世后得到了迅速发展，新辅料的大量出现，使缓释微丸显示了独特的优越性。缓释微丸给药系统主要具有如下优势：其释药行为是多个微丸释药的总和，每个微丸都具有相对的独立性，释药规律具有重现性；药物在体内很少受胃排空的影响，在体内的吸收具有良好的重现性；微丸改善药物的流动性，不易破碎，可作为片剂和胶囊剂等剂型的基础；便于制成缓、控释制剂。微丸（pellet）直径一般小于2.5mm。缓、控释微丸常分为3种，膜控微丸、骨架型微丸、骨架与膜控相结合的微丸[1]。卡维地洛可用于原发性的高血压，可单独用药，也可和其它降压药合用，钙离了拮抗剂，如维拉帕米[2]，非洛地平[3]，血管紧张素转化酶抑制剂，如卡托普利[4]等联用。将卡维地洛制成缓释微丸，可减少给药次数，血药浓度相对更平稳。本课题采用缓释微丸技术，优化出卡维地洛缓释微丸胶囊的最佳处方工艺，并进行相关的验证、考察。

1.材料与仪器设备

1.1材料

卡维地洛原料（纯度≥99%，齐鲁制药有限公司）；卡维地洛对照品（批号：100730-201001）；Eudragit L100（德国德固赛集团）；预胶化淀（安徽山河药用辅料有限公司）；蔗糖（湖南尔康制药股份有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（博爱新开源有限公司）；羟丙甲纤维素E15（陶氏化学）；微晶纤维素（湖州展望药业有限公司）；硬脂酸镁（曲阜市药用辅料有限公司）；2#胶囊（苏州胶囊有限公司）。

1.2主要仪器设备

多功能制粒制丸包衣机（重庆精工制药机械有限公司）；NJP-1200全自动硬胶囊填充机（浙江富昌机械有限公司）；ZRS-8GD 智能溶出试验仪（天津大学精密仪器厂）；HP8453紫外分光光度计（惠普公司）。

2.方法

2.1正交设计

近年来，微丸技术在缓、控释制剂中得到了较为广泛的应用。本研究采用微丸缓释制剂中的膜控微丸技术，先制成载药丸心后，再在丸心外包裹缓释衣层，即得微丸，将微丸装入2#胶囊即得。在预实验及查阅文献资料基础上，通过研究表明：影响卡维地洛缓释微丸胶囊的主要因素为主药为卡维地洛，包衣材料（A），粘合剂种类为（B）填充剂种类（C），致孔剂（D）。本研究采用四因素三水平的正交设计L9（34），制备卡维地洛缓释微丸胶囊，以测定每个处方的体外释放度，以累积释放百分率（Q）对应的时间平方根，进行回归处理，从而求得相应的线性相关系数（r）。正交设计因素水平设计表见表 1，正交实验设计表与数据计算表见表 2。

2.2确定处方工艺

本研究以Q和r做为评价指标，根据极差，影响释放曲线的因素为：A>C>D>B。同时根据缓释胶囊的外观、光洁度、重量差异等指标，最终确定卡维地洛的处方最优处方为A2B2C3D1，即卡维地洛20mg，Eudragit L100包衣增重5%，维晶纤维素：蔗糖=1：1，5%PVP K30乙醇溶液作为粘合剂，0.5%PVPK30作为致孔剂，硬脂酸镁1mg。其工艺过程为：将原辅料过100目筛，按处方称取10000粒量的原辅料，充分混匀。用5%PVP K30乙醇溶液作为粘合剂，制得载药丸心，45℃充分干燥，然后用Eudragit L100包衣增重约5%，干燥，加入硬脂酸镁，用2#胶囊进行填充，即得。

2.3释放度测定

2.3.1释放度测定方法

取卡维他洛缓释微丸胶囊6粒，照中国药典2010版二部释放度测定法（ 附录XD第一法），采用溶出度测定法（附录XC第一法）的装置[5]，以900ml为0.1mol/L的盐酸溶液释放介质，温度（37±0.5℃），转速为每分钟100转，经2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时，分别取溶液2ml，滤过并即时补充相同温度、相同体积的释放介质，照紫外-可见分光光度法（附录IVA），在240nm的波长处分别测定吸光度[6]。本品每片在2小时、4小时、6小时、8小时、12小时的释放量应分别相应为标示量的10%～30%，30%～50%，45%～60%，60%～80%，80%以上，均应符合规定。

2.3.2释放度验证

2.4卡维地洛缓释微丸胶囊释药机制

将自制3批卡维地洛缓释微丸胶囊的释放度均值Q对应时间t分别按零级动力学方程，一级动力学方程，Higuchi方程，weibull分布函数进行线性拟合，结果见表 4。

3.讨论

缓释微丸作为一种技术，越来越被广泛应用于缓、控释制剂中。本课题采用正交试验，其释药机制是膜控释药，其研究表明：影响释放的主要因素为包衣材料，与包衣层厚度有关。亲水性的致孔剂PVP K30与水接触，在微丸的表面形成均匀的微孔，有利于水分的渗入，从而调节药物的释放。填充剂微晶纤维素和蔗糖组合，对丸子的硬度、成型的影响较大，并对药物的释放有一定的影响。亲水性粘合剂PVP K30有利于氢键的形成，其影响相对较小。该处方工艺简单，易于操作，释放度均匀性，重现性均匀较好，适用于工业化的大生产。

【参考文献】

[1]朱盛山.药物新剂型[M].北京：化学工业出版社，2004，132-134.

[2]张军汉，翟惠红.缓释维拉帕米和卡维地洛治疗高血压合并不稳定性心绞痛的疗效观察，临床医学，2005（10）：3-5.

[3]邢智敏，栾丽伟.卡维地洛与非洛地平缓释片治疗难治性肾性高血压的疗效及安全性评价，中车医药，2007，11：677-678.

[4]缪培智.非洛地平缓释片、卡维地洛和卡托普利对原发性高血压患者血压的影响，河南职工医学院学报，2003，15（2）：19-20.

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2010：附录Xc.

[6]吴卫，周娜.卡维地洛缓释片的制备及其释放度考察[J].中南药学，2012，10（4）：261-263.