原发性胆汁性肝硬化20例临床观察

[摘要]目的分析原发性胆汁性肝硬化(PBC)的临床特征,提高对于该病诊治的认识。方法分析具有完整资料20例PBC的临床表现、实验室检查及治疗转归。结果20例PBC中女性18例(90%),临床表现主要为乏力(60%)、皮肤瘙痒(40%)、纳差(35%)、腹胀(30%)、腹泻(15%);主要体征包括黄疸、肝大、脾大、腹水;实验室检查以高碱性磷酸酶(ALP)、高γ谷胺酰转肽酶(GGT)、高胆红素血症、高球蛋白血症及存在多种自身抗体如抗线粒体抗体(AMA)及其M2亚型等为特征。熊去氧胆酸(UCDA)能明显改善血清胆汁淤积指标。结论PBC以中年女性多见,以乏力、瘙痒、黄疸为主要临床表现,肝功能异常以胆汁淤积为主,伴有高球蛋白血症及自身抗体;高滴度AMA及其M2 亚型是诊断PBC的主要指标,以UCDA 为主的综合治疗能够改善患者的症状和部分肝功能异常。

[关键词] 肝硬化;原发性胆汁性;抗线粒体抗体

[中图分类号] R575.2[中图分类号] A[文章编号] 1673-9701(2009)24-231-03

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一种病因不明的由肝内胆管破坏所造成的慢性胆汁淤积性肝病。以往认为本病在我国较少见,但近年来发病率有逐渐增多趋势。国内随着认识水平的提高,关于PBC的报道逐渐增多,现将我院确诊的具有完整病例记录的20例PBC病人的临床资料总结如下,以提高对本病的认识。

1病例与方法

1.1研究对象

全部病例为2001年1月～2008年10月我院检查出的20例PBC患者。其中男性2例,女性18例,男女之比1∶9,年龄45～67岁,平均(53.6±8.6)岁。从发病到确诊时间1～180个月。

1.2PBC诊断标准

符合2000年美国肝病学会(AASLD)PBC诊断标准[1]:①反映胆汁淤积的生化指标碱性磷酸酶(ALP)等升高;②超声和(或)胆管造影检查示胆管正常;③血清抗线粒体抗体(AMA)或AMA-M2亚型阳性;④AMA或AMA-M2阴性者,肝组织病理学检查符合PBC改变。

1.3观察指标

①患者的性别、年龄、症状、体征。②肝功能指标:丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转移酶(GGT)、球蛋白。③血清胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)。④免疫学指标:免疫球蛋白(IgM、IgA、IgG)、抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗SSA抗体、抗SSB抗体,类风湿因子(RF)、抗线粒体抗体(AMA)及其M2亚型。⑤病理学检查:肝穿刺组织活检。

1.4试验方法与病理检查

所有生物化学:肝功能各项生化指标、肝炎病毒血清指标、20余种自身抗体均由我院临床免疫中心完成,其中抗核抗体(ANA)采用间接免疫荧光法,AMA采用免疫荧光法,AMA亚型M2、M4、M9采用免疫印迹法(采用德国欧蒙试剂盒)肝脏活检组织学检查由病理医师采用统一诊断标准(Neuberger 组织分期法)一次性阅片完成。

1.5药物疗效判断

治疗前后血清碱性磷酸酶(ALP)和(或)总胆红素水平下降50%以上为有效,否则为无效。

1.6统计学处理

计量资料以均数±标准差(χ±s)表示,计数资料以例数或百分率进行描述。

2结果

2.1临床表现

最常见的症状为疲劳(12/20,60%),皮肤瘙痒(8/20,40%),纳差(7/20,35%),腹胀(6/20,30%),腹泻(3/20,15%)。最主要体征为肝肿大(5/20,25%),脾肿大(4/20,20%),腹水(3/20,15%),黄色瘤(2/20,10%)。其中2例病人合并类风湿性关节炎;1例干燥综合征,1例合并自身免疫性甲状腺炎。

2.2实验室检查

2.2.1生化检查所有患者血清ALP水平明显升高,平均(468.5±269.6)U/L;12例患者血清GGT水平升高,平均(295.6±203.2)U/L;20例患者确诊时均有不同程度的肝功能异常,血清ALT和AST水平多为轻至中度升高,一般不超过正常值上限的3倍,分别为(85.5±30.5)U/L及(120.5±66.9)U/L,以AST升高稍明显,大多数患者AST/ALT>1.0;8例(40%)患者血清总胆红素升高,均以直接胆红素升高为主,分别达(92.4±85.3)μmol/L和(86.2±76.8)μmol/L;11例(55%)患者的总胆固醇水平升高,为(7.23±1.46)mmol/L,TG正常或轻度升高(2.56±1.28)mmol/L;PT延长(15.5±7.6)s;9例(45%)球蛋白升高。

2.2.2免疫学检查14例患者血清免疫球蛋白升高,以IgM升高为多主,为(6.75±3.63)g/L;所有患者检测了AMA及其亚型,其中18例(90%)均阳性,18例AMA及AMA-M2 阳性患者同时行AMA-M4及AMA-M9检测,结果9例AMA-M4阳性(50%),4例AMA-M9阳性(22.2%),10例ANA谱异常,8例RF阳性,7例SMA阳性,2例SSA阳性(其中1例同时SSB阳性);3例血清抗HBs阳性,2例抗HBc、抗HBe阳性,无HBsAg阳性者,抗HBc、抗HBe阳性者均行HBV DNA检查,均

2.3病理学检查

12例患者(包括2例AMA阴性患者)行肝组织病理学检查,其中Ⅰ期(胆小管炎期)2例(见图1),Ⅱ期(胆小管增生)3例,Ⅲ期(瘢痕期)3例(见图2),Ⅳ期(肝硬化期)4例。早期(Ⅰ、Ⅱ)占41.7%,晚期(Ⅲ、Ⅳ)占58.3%。

2.4 治疗和转归

本组病例随访1～36个月,均采用综合治疗,包括退黄保肝治疗,及应用熊去氧胆酸(UDCA)250mg 2～3次/d,治疗3个月后ALP与总胆红素下降50 %以上者有16例,有效率达80%,皮肤瘙痒、乏力症状改善者70%(14/20)。其中2 例因黄疸短期内明显升高伴ALT升高而应用皮质激素短期治疗,黄疸有一定下降。有1例外地患者,因黄疸瘙痒明显,在多家医院治疗无效,来我院后用副反应较少的皮质激素布地奈德9mg/d合用UDCA 15mg/(kg・d)长期治疗,3个月后,胆红素从125μmol/L下降至30μmol/L,皮肤瘙痒明显缓解,患者未出现明显不良反应,体型与治疗前基本一致。

3讨论

PBC系一种慢性进行性炎症性肝病,病变累及肝内中小胆管,病因不明,可能与免疫反应有关[2],一部分的PBC患者可并发包括淋巴细胞性甲状腺炎、硬皮症、干燥综合征在内的自身免疫性疾病,其他风湿病、皮肌炎、肾小管性酸中毒、严重骨质疏松、乳腺癌也可并发。本组资料显示PBC好发于中年女性,平均年龄50岁左右,临床表现主要为乏力、皮肤瘙痒、纳差、口干和黄疸,查体有肝大、脾大,实验室检查几乎所有病例均有ALP和GGT显著升高,提示PBC的肝脏损害主要以胆管上皮为主,肝实质细胞的损坏相对较少。大多数患者有血清胆红素升高,而且以阻塞性黄疸为特征;另外尚有高球蛋白血症,多数患者有ALT 轻度异常,而AST 升高明显,即使是早期病例,AST 也较ALT升高明显。

抗线粒体抗体(AMA)被认为是诊断PBC的免疫学标志,根据在线粒体上存在的能与AMA反应的9种自身抗原,将AMA分为9种亚型(M1-9),其中与PBC关系最密切的是M2抗体。90%以上PBC患者可出现AMA-M2抗体,对PBC诊断具有高度特异性,其在PBC早期甚至肝功能无异常时即可阳性。本组资料显示,90%患者自身抗体AMA 及AMA-M2亚型阳性,而AMA-M4 及AMA-M9 的阳性率并不是很高,仅为55%和25%,这与国外文献报道相似[3]。另外,本组63%的患者ANA阳性,还包括多种其他自身抗体阳性。提示PBC患者能与其他自身免疫性疾病合并存在。

PBC的早期症状较轻,临床表现不典型。因此极易误诊。本组资料显示,从发病到确诊平均时间为12个月,许多患者被诊断为病毒性肝炎或非甲非戊型肝炎。因此,对于临床怀疑病毒性肝炎,且以胆汁淤积为主要表现,但血清病毒标志物阴性的患者应考虑此病可能,尽早多次行AMA及AMA-M2 检查有助于早期发现PBC。但如果AMA 阴性或低滴度阳性,临床高度怀疑PBC 者,则需行肝活检予以确定或排除PBC。病理检查对于病情的估计及疾病的分期有一定意义。

PBC的治疗首选熊去氧胆酸,最佳剂量为13～15mg/(kg・d),可以有效改善生化指标,延缓肝病的进展,显著改善患者的预后,尤其对胆红素尚未升高的患者更为明显,早期使用效果较好。本组20例患者应用此药,血清ALP及胆红素下降有效率在80%以上,乏力及皮肤瘙痒亦有改善。因此UCDA是一种较为理想的治疗PBC的药物,并需长期应用。一般PBC治疗不主张应用激素药物,但是对于ALT明显升高,且UCDA 治疗中黄疸仍进行性升高的患者,短期应用激素可以控制和改善症状及实验室指标,但是如长期使用宜选用副反应相对较少的激素药物如布地奈德等。另部分联合使用硫唑嘌呤,近期症状改善明显,但远期生化及组织学无明显改善,终末期患者可行肝移植延长生命[4]。

[参考文献]

[1] Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis. The AmericanAssociation for thestudyofliverdiseasespracticeguideline[J]. Hepatology,2000,31(4):1005.

[2] 顾波峰,姚定康,谢渭芬. 原发性胆汁性肝硬化发病机制的研究进展[J]. 肝脏,2003,8(3):48.

[3] Klein R,Pointner H,Zilly W,et al. Antimitochondrial antibody profiles in primary biliary cirrhosis distinguish at early stages between a benign and aprogressive course: a prospective study on 200 patients followed for 10 years[J]. Liver,2004,17(1):119.

[4] Jacob DA, Neumann UP, Bahra M, et al. Liver transplant-ation for primarybiliary cirrhosis: retrospective an-alysisofresults atasingle center[J]. Deutsche Medizini-sche Wochenschrift,2006,131(42):2327 -2332.

(收稿日期:2009-04-27)